Alternativa psihofarmacologica in prevenirea recaderilor in alcoolism I.

Dan PRELIPCEANU*

Rezumat

Prevenirea recãderilor în alcoolism asociazã interventiilor de tip psihoterapeutic cognitiv si diferite medicatii menite a mentine - pe cât posibil - abstinenta, sau un consum diminuat si controlat.

Printre acestea se numarã disulfiramul, naltrexona si acamprosatul, alãturi de antidepresivele moderne sau unele tranchilizante (buspirona).

Articolul de fatã trece în revistã ultimele opinii critice asupra primelor substante, considerate în general ca agenti utili si necesari în prevenirea recãderilor din dependenta la alcool.

Cuvinte cheie:
alcoolism, prevenirea recãderilor, tratament psihofarmacologic.

Abstract

Relapse prevention in alcoholism uses both cognitive-behavior therapies and medication designed to maintain - as much as possible - abstinence or a controled consume of alcohol.

Some of these drugs are disulfiram, naltrexone and acamprosate together with modern antidepressants and sedatives like buspirone.

The paper reviews recent critical opinions about disulfiram, naltrexone and acamprosate which are considered usefull agents in preventing relapse in alcohol addiction.

Keys words:
alcoholism, relapse prevention, psychopharmacological treatment.


Disulfiramul

Medicatia aversivã (antidipsotropicã) impiedicã alcoolicul sã bea prin facilitarea aparitiei unei reactii fizice acute si, consecutiv, psihologice, de disconfort si rãu la consumul de alcool. Aceastã reactie constã din senzatie de caldurã corporalã generalizatã si brutalã, palpitatii, tahicardie, ametealã, cefalee, greatã, senzatie de vomã, hipotensiune, presiune toracicã cu dispnee.

Douã substante sunt utilizate, prima fiind cea mai cunoscutã: disulfiram (Antalcool, Antabuse) si carbamid (Temposil, Abstem). Disulfiramul este considerat în opinia comunã un medicament de temut, care „te poate omorî chiar dacã nu bei nimic“ (Galant, 1987), opinie surprinzãtor de identicã în arii geografice si culturale diferite (stiut fiind de cãtre orice psihiatru ca si la noi dãinuie printre pacienti aceeasi prejudecatã). Gallant (1987) nu a întâlnit într-o cazuisticã de 20.000 pacienti, nici un caz letal în administrarea unicã de disulfiram, chiar la cei care au bãut concomitent. Sellers (1981) considerã lipsitã de risc vital reactia disulfiram/carbamid - alcool, dar Fuller (1988), în cazul probei de aversiune cu disulfiram însã, aminteste de existenta accidentalã a unor decese.

Disulfiramul inhibã:

  • aldehid-dehidrogenaza care catalizeazã oxidarea acetaldehidei, produsul cel mai important de metabolizare a alcoolului, în acetat.
  • dopamin-B-hidroxilaza (inhibitie relativ scãzutã si putin specificã).
  • sistemul enzimatic microsomal hepatic.

Consecintele în plan clinic sunt, respectiv:

  • acumularea plasmaticã de acetaldehidã care declanseazã majoritatea simptomelor din cadrul reactiei disulfiram-alcool;
  • precipitarea psihoticã a unei schizofrenii latente (la un schizofren care bea), ca si o stare de hipersedare a pacientului, datorate inhibãrii dopamin-B-hidroxilazei;
  • reducerea biotransformãrii altor droguri co-administrate, cu atingerea unor nivele toxice chiar, ceea ce impune prudentã la acesti bolnavi. Inhibitia dopamin-B-hidroxilazei este, de asemenea, responsabilã de unele din simptomele reactiei disulfiram-etanol. Se mai amintesc în literaturã unele reactii similare (bufeuri, tahicardie, hipotensiune) la asocierea cu alcoolul a cefalosporinelor, a unor agenti hipoglicemianti sau a metronidazolului (care a fost recomandat în trecut ca medicatie cu oarecare efect aversiv, dar este abandonat astãzi).

Indicatii

Medicatia aversivã nu constituie prin ea însãsi un tratament al alcoolismului, ci doar o metodã de a mãri perioadele de abstinentã sau de a preveni recidivele, metodã care nu poate deveni eficientã decât în cadrul unei strategii terapeutice mai largi.

Conditia principalã a cresterii eficientei acestei metode este o bunã selectie a pacientilor (Pricam, 1986). Astfel, dupã studii recente multi-centru, disulfiramul este indicat la pacienti de sex masculin, cu o situatie socio-profesionalã si familialã relativ stabilã, care doresc abstinenta si acceptã o relatie psiho-terapeuticã regulatã, nu au contraindicatii somatice sau psihiatrice si - chiar dacã au mai urmat anterior o curã - nu au o atitudine ambivalentã ( în nici un caz de neîncredere) fatã de acest medicament. Fuller (1989) adaugã la aceste criterii vârsta ceva mai înaintatã (ceea ce presupune o perioadã antecedentã de alcoolizare considerabilã), iar alti autori un istoric de sevraje, o bunã motivatie (doveditã prin frecventarea grupurilor tip AA), abstinenta în momentul intrãrii în curã si absenta unui tratament antidepresiv anterior. Personalitatea de tip compulsiv a alcoolicului, sau alte situattii de dublu diagnostic (anxietatea, tulburarea afectivã) ar fi, de asemenea, o indicatie. Riscul de recãdere prin impulsul („urge“) de a bea ar scãdea prin diminuarea asociatiilor conditionate între simptome le psihiatrice si craving, intervenind - mai târziu - în evolutia ciclului schimbãrii ca o inferentã pozitivã constând în sentimentul „cã poate controla alcoolul“. În astfel de circumstante clinice unii recomandã chiar utilizarea intermitentã a disulfiramului. De altfel Fuller (1989) considerã chiar o regulã generalã sã nu recomande disulfiramul în momentul initial al tratamentului alcoolicului, pãstrându-l pentru momentul recãderii. Alcoolismul este însã o boalã caracterizatã prin recãderi, asa încât majoritatea alcoolicilor ar putea deveni candidati la disulfiram (Peachey, Anis, 1984).

Fuller (1986) insistã asupra integrãrii acestui agent terapeutic în terapia de prevenire a recãderii numai astfel devenind un instrument util, care se adapteazã bine în schema interventiilor psiho-sociale pentru cã întãreste disponibilitatea clientului de a se lãsa observat, de a participa la terapie, de a încerca sã se covingã cã nu mai trebuie sã bea. Disulfiramul devine o resursã în plus opozabilã variatelor tentatii/ solicitãri ale existentei vulnerabile a alcoolicului: este si un simbol al retelei terapeutice care îl înconjoarã si pe care trebuie sã o perceapã ca atare (Beeder s.a.,1997).

Salloum (2000) apreciazã cã, datoritã profilului efectelor secundare si potentialelor interactiuni medicamentoase, indicatiile disulfiramului se limiteazã la bãrbatii dependenti cu comorbiditate depresivã în primul rând, dar si anxioasã, patologia de control a impulsurilor sau comorbiditãti somatice compatibile cu disulfiramul.

Contraindicatii: vârsta tânãrã, sexul feminin (datele din literaturã despre eficienta disulfiramului la femei lipsesc), trãsãturi antisociale de personalitate, lipsa insertiei familiale si sociale, istoric scurt de alcoolizare, afectiuni psihiatrice în antecedente (depresii, schizofrenie, stãri psihotice, sindroame psiho-organice, mari tulburãri de comportament, fugi, atitudine neîncrezãtoare, ambivalentã datoratã unor esecuri anterioare), afectiuni somatice (cardiovasculare, cerebro-vasculare, diabet, afectiuni pulmonare grave, insuficientã renalã, epilepsie, polineuropatii, hepatopatii complicate cu hipertensiune portalã), sarcinã (efect teratogen).

Nu se administreazã peste 60 ani (pot exista afectiuni cardio-vasculare nemanifeste clinic).

La pacienti cu epilepsie simptomaticã, disulfiramul (care poate scãdea pragul convulsivant) se poate administra doar dupã îndepãrtarea perioadei de sevraj, pentru cã riscul recãderii devine mai important decât efectele secundare ale disulfiramului.

Antalcolul trebuie utilizat cu prudentã la pacientii aflati în tratament cu fenitoin, cumarinã, clordiazepoxid, diazepam, imipraminã, desipraminã întrucât poate creste pânã la valori toxice nivelul lor plasmatic, prin interferarea biotransformãrii lor. Totusi, dacã un agent anticoagulant este necesar si disulfiramul este indicat, se poate administra sub monitorizarea timpului de protrombinã care devine cu atât mai necesarã (cu scãderea sau chiar întreruperea disulfiramului dacã apar efectele toxice). La asocierea cu IMAO s-au raportat stãri psihotice si delirium. Antipsihoticele scad metabolizarea disulfiramului, crescând nivelul plasmatic al acestuia. Benzodiazepinele scad clearance-ul disulfiramului (exceptie: oxazepam, temazepam, lorazepam), accentuându-i activitatea psihofarmacologicã. Cafeina scade clearance-ul disulfiramului cu 30%, în vreme ce cocaina creste de trei ori clearance-ul si timpul de înjumãtãtire cu 60%, modificând astfel semnificativ riscul de efecte cardio-vasculare. Izoniazida scade metabolizarea disulfiramului, asocierea între aceste medicamente provocând tulburãri de comportament si incoordonare motorie. Asocierea cu metronidazolul provoacã stãri psihotice, ataxie sau sindrom confuzional, iar inhibitorii de proteazã (ritonavir) provoacã - prin asocierea cu disulfiramul - reactii alcool-like.

Dacã starea clinicã a bolnavului impune anxioliza se va administra Oxazepam (Seresta, Serax) a cãrui metabolizare este prea putin interferatã de antalcool.

Cât priveste ciroza hepaticã, s-au înregistrat câteva cazuri fatale sub disulfiram la pacienti cirotici, dar era vorba de accidente anafilactice (Fuller, 1989) si nu de insuficiente supraacute hepatice precipitate de medicament. Autorul recomandã utilizarea disulfiramului dacã ciroza este compesatã (fãrã semnele clasice de hipertensiune portalã - splenomegalie, ascitã, varice esofagiene) si terapia promite sã faciliteze abstinenta.

În primele câteva sãptãmâni disulfiramul produce supra-sedare si se va evita la cei care lucreazã în conditii periculoase (zidari, zugravi etc.). Totusi se poate indica cu acordul pacientului administrarea pentru început în week-end si la culcare, cu întreruperea ei la sculare, dacã pacientul constatã sedarea excesivã.

Protocolul de administrare

Disulfiramul nu se administrezã oricum. Fuller (1989) sintetizeazã un „protocol“ care cuprinde urmãtoarele etape, ce urmãresc pe lângã corectitudinea indicatiei si a administrãrii propriu-zise, si obiectivele generale, de suport psihologic si învãtare a unui nou mod de viatã. Aceste etape sunt:

a) Selectia pacientilor: odatã stabilitã indicatia, medicul va informa pacientul despre riscurile si beneficiile tratamentului cu disulfiram, solicitându-i în consecintã un consimtãmânt informat. Acesta poate fi formulat în scris.

b) Descrierea reactiei disulfiram-alcool înlocuieste astãzi „proba la Antalcol“. Iminenta sau aparitia virtualã a reactiei este „mult mai terapeuticã“ decât actiunea însãsi a drogului în contact cu alcoolul (Gallant, 1994). Oricum, dacã se preferã o probã (sau mai multe) este bine sã se ia câteva mãsuri de precautie (Fuller, 1989), ca de exemplu pregãtirea unui tensiometru sau chiar a unui electrocardiograf mobil, a accesului rapid la o sursã de oxigen si la medicatie vasopresoare (pentru situatiile rare când pot apare reactii hipotensive severe). Oricum bãutura alcoolicã respectivã se va administra treptat, în doze fractionate de 30-50 ml, la intervale rezonabile pentru a putea urmãri instalarea efectelor somatice si neurovegetative. Descrierea cât mai plasticã a reactiei are cel putin aceeasi valoare terapeuticã dacã relatia cu pacientul este consolidatã psihologic si acesta este realmente motivat. Trebuie, de asemenea, sã prevenim pacientul si despre posibilitatea aparitiei unor simptome abortate la simpla administrare de disulfiram, dacã aceasta are loc la putine zile dupã încetarea consumului de alcool (pe unele prospecte de Antalcool se mentioneazã chiar un interval de 2 sãptãmâni, desi practica ne aratã absenta acestei reactii chiar la 1-2 zile de la ultimul pahar). Nu trebuie însã sã-i inducem pacientului teama de tratament si de posibila continuare concomitentã a consumului de alcool. În literaturã se citeazã cazuri de sinucideri simultane cu „întãrcarea“ fortatã (care probabil cã nu poate fi incriminatã drept cauzã directã, fiind mai curând vorba de co-morbiditate depresivã), iar în câteva s-a utilizat chiar disulfiramul ingerat cu alcool. Relatia terapeuticã pozitivã cu terapeutul este de departe mult mai importantã decât efectul aversiv al substantei evidentiat în cursul unei „probe la antalcool“ (Peachhey, 1981).

De altfel nu întotdeauna proba de aversiune are loc, chiar dupã administrarea unei perioade suficiente de disulfiram, datoritã unei reactivitãti particulare a pacientului, dupã cum la altii reactia este neasteptat de spectaculoasã. Testul la antalcool rãmâne din toate aceste cauze facultativ, principalul dezavantaj al tratamentului de întretinere cu disulfiram fiind nu continuarea consumului de alcool concomitent cu administrarea medicamentului, ci renuntarea prematurã la a-l mai lua (Goodwin, 1992).

c) Discutarea beneficiilor si riscurilor face parte din strategia adoptatã de terapeut pentru a asigura caracterul mutual al deciziei de începere a tratamentului, ceea ce fortifica relatia terapeuticã si complianta la tratament. Dacã pacientul este cãsãtorit, la aceastã discutie va participa si sotia care va prelua sarcina administrãrii cotidiene a tabletei de antalcool. Se va valorifica în discutie experienta anterioarã nefericitã a pacientului, se vor aduce argumente pentru a fi motivat pentru tratament, pentru a-si regãsi încrederea în capacitatea proprie de a demara schimbarea, de a recunoaste cã a continua sã bea înseamnã acceptarea definitivã a esecului, de a renunta la atitudinea îndoielnicã, ambivalentã fatã de terapie. „Simplul act de a lua zilnic o pilulã conferã pacientului o barierã chimicã protectoare(Fuller, 1989), aceastã „pilulã“ devenind simbolul unui obiect „bun“, ce îl înlocuieste pe cel „rãu“ (alcoolul), ceea ce poate comuta investitia afectiv-emotionalã a inconstientului pacientului într-o directie pozitivã, de consolidare a relatiei terapeutice. Ritualul cotidian al luãrii „pilulei“ devine simbolul acceptãrii, al supunerii constiente, liber acceptate la un tratament, atât pentru pacient, cât si pentru familie (Gallant, 1982). Sotia se simte securizatã de garantia cã sotul nu va mai bea, anxietatea de asteptare si suspiciunile acesteia gãsindu-si astfel o rezolvare, ceea ce detensioneazã relatia de cuplu. Disulfiramul devine astfel un fel de „politã de asigurare“ mai mult decât o „cârja psihologicã“ cum i s-a reprosat de unii autori, care afirmau cã un alcoolic care nu poate atinge obiectivul abstinentei fãrã nici un ajutor, nu o va face niciodatã ajutat de vreun medicament (Gallant, 1982). Mecanismul compulsiv al dependentei este contracarat de angajarea pacientului în acest „contract“ terapeutic care îl ajutã sã-si canalizeze energia pentru respectarea promisiunilor fatã de terapeut, sotie, familie în loc sã lupte cu tentatia de a bea. Aceastã discutie despre riscuri, efecte secundare si beneficii, nu trebuie sã lase nimic neclarificat: toxicitatea lui nu este mai mare ca a bãuturilor alcoolice, si acest fapt trebuie subliniat ca un contraargument de bun simt, la tentativa pacientului de a se eschiva de la tratament, somnolenta este incompatibilã cu actiunile manuale complexe sau sofatul, dar poate fi eludatã prin recomandarea de a lua tableta de disulfiram la culcare. Initierea curei va fi un pretext pentru modularea propriei identitãti a pacientului, ca si a relatiilor lui cu ceilalti, o regulã generalã fiind dificil de stabilit. De exemplu, dacã cuplul marital al pacientului este conflictual, administrarea tabletei de cãtre sotie nu e indicatã si vom acorda credit pacientului care îl va lua singur (controlul autoadministrãrii poate fi fãcut prin determinarea urinarã a dietilaminei, metabolit al disulfiramului) (Fuller, Neiderhiser, 1981).

d) Decizia de auto-administrare/administrare supervizatã va tine cont de motivatia realã a pacientului, stabilitatea sa familialã si complianta terapeuticã. Dacã auto-administrarea se dovedeste ineficientã, se negociazã cu pacientul supervizarea administrãrii de cãtre un component al echipei terapeutice, care va adopta o atitudine mai neutrã, dar vom motiva schimbarea într-un mod rezonabil, de obicei cu un argument medical (Fuller, 1989). Se poate cãuta o altã persoanã pozitiv investitã de pacient, din familie sau anturaj, ceea ce însã e mai greu de rezolvat în practicã. De aceea solutia idealã rãmâne cooperarea sotiei, care administreazã matinal tableta, consolidând si în acest fel un al treilea pol al relatiei terapeutice. Dacã pacientul este compliant la tratament se poate alege si solutia administrãrii chiar la 3-4 zile cu ocazia vizitei la/de cãtre unul din terapeuti (sau de sotie) având în vedere cã disulfiramul are o perioadã de remanentã în organism de 3-5 zile (Goodwin, 1992). Desi unele studii au arãtat eficienta mai bunã a administraãrii super-vizate, auto-administrarea este mai promitãtoare pentru restructurarea personalitãtii pacientului, care nu mai este redus la rolul unui copil (Fuller, 1989). Multi autori recomandã totusi, atunci când este posibil, administrarea de cãtre sotie, ceea ce subliniazã în ochii pacientului atasamentul camaraderesc al acesteia în cadrul unui demers bipolar cu scop comun (Azin, 1976, 1982; Gallant, 1982).

Dozajul cotidian astãzi acceptat este de 250 mg, durata pânã la un an (Wright s.a., 1993, Kristenson, 1995 citati de Schuckit, 2000). Efectul urmãrit fiind unul psihologic, asa cum acceptã toti autorii, rãspunsul dependent de dozã ar tebui sã nu mai intereseze. Totusi pacientul trebuie sã stie cã poate avea o reactie neplacutã dacã bea, unii autori recomandând optional testul la alcool, ceea ce face ca doza sã devinã - în aceste cazuri - un obiectiv al psihiatrului. Unii recomandã ca, dacã nu se obtine nici un rãspuns sã se creascã pentru câteva zile la 500 mg/zi, altii sã se înceapã cu aceastã dozã, timp de câteva zile, scãzându-se apoi la 250 sau 125 mg/zi, pentru ca - în fine - altii sã recomande cã se poate administra si intermitent, la 3-4 zile, dat fiind timpul lung de înjumãtãtire, evident cu conditia ca pacientul sã fie informat.

Schuckit (2000) neagã orice valoare de conditionare aversivã a disulfiramului datã fiind perioda de circa 30 minute a reactiei disulfiram-alcool, reactie care - în plus - este cu totul impredictibilã. Asa stând lucrurile magnitudinea dozei pare sã conteze în mãsura în care ea poate sã determine un oarecare discomfort fizic pacientului, care sã poatã fi valorificat psihoterapic ulterior si - evident - în mãsura în care putem fi siguri cã nu va genera nici unul din efectele adverse sau secundare. La pacientii la care existã o asociere morbidã cu schizofrenia si la care terapeutul apreciazã cã introducerea disulfiramului ar fi beneficã, se va administra o jumãtate sau chiar un sfert din aceastã dozã, la care se va asocia eventual un neuroleptic pentru actiunea blocantã dopaminicã.

Temposil nu inhibã dopamin-B-hidroxilaza, deci nu precipitã fenomene psihotice la un schizofren alcoolic, nu interferã cu fenitoin (deci poate fi administrat în cazul epilepsiei simptomatice alcoolice sau la epilepticii care consumã alcool) si inhibã reversibil acetaldehid-dehidrogenaza, cu maxim de efect la 1-2 ore de la administrare (efectul disulfiramului începe doar la 12 ore de la administrare). În consecintã pacientul poate bea chiar la mai putin de 24 ore de la administrare fãrã risul de a i se declansa o reactie de dezgust.

Subliniem încã odatã, asa cum precizeazã Goodwin (1992), cã efectul psihologic la disulfiram face ca elementul dozã sã conteze doar în felul arãtat deja.

e) Ultima etapã a protocolului de administrare este urmãrirea în administrarea cronicã, ce poate dura între 6 sãptãmâni si 1 an, sau chiar mai mult. Aceastã perioadã a tratamentului va avea în vedere eventuale efecte adverse: somnolentã diurnã sau obosealã (5-8% din pacienti) va necesita eventual reducerea la ½ a dozei sau administrarea vesperalã, pruritul, rush-ul cutanat (eritematos, acneic, pe frunte, trunchi sau generalizat) vor fi combatute cu unguente cu corticoizi sau reducerea la ½ a dozei. Sunt studii care atestã cã nu existã nici o diferentã pentru aceste efecte cutanatate între lotul cu disulfiram si lotul martor cu placebo. Desi s-au raportat doar aproximativ 25 de cazuri de leziuni hepatice secundare disulfiramului se admite necesitatea monitorizãrii transaminazelor si suspendarea tratamentului dacã ele cresc moderat, putându-se relua tratamentul (eventual cu doza înjumãtãtitã) dupã normalizarea lor fãrã riscul sigur al repetãrii cresterii acestora (Berlin, 1989; Galant, 1982; Fuller, 1994). Alti autori afirmã cã pentru pacientii cu functie hepaticã compensatã disulfiramul a fost „sigur si folositor“ (Ibidem, 1977). De altfel hepatotoxicitatea, atât câtã este, apare în primele 3 luni de tratament si este uneori anuntatã de mucoase si tegumente subicterice. Nu trebuie sã omitem nici posibilitatea cã disfunctia hepaticã sã se datoreze reluãrii oculte a consumului de alcool. Trebuie avute în vedere fenomenele polinevritice (nevrita opticã mai ales), descrise la doze mari (500 mg/zi).

Eficienta tratamentului cu disulfiram

În cariera sa de jumãtate de secol (a fost introdus în 1948) disulfiramul a atras argumente pro si contra. Terapiile aversive bazate pe conditionarea clasicã au „mai degrabã rezultate negative“, dar pot fi utile în programe rezidentiale (Smith s.a.,1991). Asa cum remarcã Fuller (1989) studiile mai vechi de evaluare a eficientei disulfiramului au fost deficitare metodologic, medicamentul fiind introdus în practicã în absenta datelor standard obligatorii astãzi pentru aprobarea unui agent nou terapeutic. De fapt, continuã autorul citat, metodologiile studiilor clinice erau în perioada lor de copilãrie în epocã, asa încât disulfiramul „a avut noroc“ sã pãtrundã în uz, fãrã sã treacã prin filtrul riguros al evaluãrilor de eficientã si sigurantã din zilele noastre. Înainte de a trage o concluzie definitivã sã examinãm câteva opinii pro disulfiram, cu argumentele lor. Nu înainte de a mentiona opinia recentã a lui Schuckit (2000): „Ca în cazul tuturor tratamentelor din alcoolism, eficienta acestei abordãri e greu de probat. Studiile controlate care comparã disulfiramul cu non-medicatia aratã o ratã mai mare de abstinentã la pacientii tratati. Totusi, altele - care comparã disulfiramul cu placebo - nu au arãtat totdeauna cã mai putini pacienti aflati pe agentul activ s-au reîntors la alcool" (Kristenson, 1995, Jacobsen s.a., 1988). Fuller (1989) conchide: „Niciodatã nu insist ca un pacient sã ia disulfiram, dar dacã viata lui este distrusã de alcoolism si nu are nici o contraindicatie, disulfiramul ar trebui sã fie un pas cãtre o schimbare a vietii sale“. Asa cum s-a mai spus efectul terapeutic nu constã în actiunea însãsi a disulfiramului, ci „probabil în teama pacientului de a înnebuni dacã mai bea(Gordis, Peterson, 1977).

Aceastã observatie pare sã fie confirmatã de un amplu studiu multi-centru (605 bãrbati dependenti) riguros metodologic, al lui Fuller s.a. (1986), care la capãtul a 12 luni de administrare nu au gãsit diferente semnificative în ce priveste durata abstinentei între lotul care luase 250 mg Disulfiram, lotul care luase 1 mg (crezând cã ia doza terapeuticã) si lotul placebo. Totusi, printre cei care mai bãuserã în acest interval, cei cu doza terapeuticã o fãcuserã semnificativ mai putin (calculul a fost în „zile de consum“). Aceasta înseamnã cã disulfiramul nu este un panaceu, dar cã el este un beneficiu real pentru un numãr de pacienti complianti, care iau disulfiramul dupã o recãdere. Un studiu mai vechi al aceluiasi autor (Fuller, Wiliford, 1980) a arãtat o ratã crescutã de luni de abstinentã la lotul cu disulfiram fatã de lotul placebo, desi subiectii ambelor loturi ceruserã la începutul studiului sã li se dea medicamentul (ceea ce ar nega rolul motivatiei). La sfârsitul studiului însã rata abstinentei era statistic egalã la ambele loturi, dar evaluarea longitudinalã a anului de tratament arãta - per total - o duratã de abstinentã în luni mai mare la subiectii care luaserã disulfiram, ceea ce le conferea sanse mai bune în ce priveste aparitia complicatiilor somatice datorate alcoolului.

Brewer (1992) afirma cã impresia de ineficientã s-ar datora utilizãrii improprii, prin ignorarea faptului cã disulfiramul este deopotrivã un tratament farmacologic si unul psihologic. Dar - pare sã spunã autorul - mai ales unul psihologic: disulfiramul exerseazã comportamental-cognitiv, achizitia abilitãtilor de coping prin anticipare rãspunsului la alcool, cu conditia sã fie parte a unui program terapeutic complex (APA-1995, Zorzon s.a., 1995 cit. Schuckit, 2000). Studiile lui Azrin (1976) si Chick s.a. (1992) confirmã aceastã recomandare. Nu este mai putin adevãrat cã persuadarea continuã a clientului este necesarã, pentru ca altfel apare riscul renuntãrii (Beeder, Millman, 1997), iar supervizarea momentului administrãrii este de asemenea necesarã. Geller (1997) recomandã chiar un anumit training al acestei supervizãri în scopul minimizãrii manevrelor evazioniste ale pacientului.

Brewer (1987) gãseste într-un studiu cã modalitatea cea mai eficace este administrarea supervizatã (deci nu auto-administrare) în cadrul unui contract strict care prevede obligativitatea pacientului de a lua medicamentul în schimbul unei existente normale (30 sãptãmâni de abstinentã continuã fatã de numai 6 sãptãmâni în cursul a 2 ani precedenti experimentului).

Argumentele celor care considerã disulfiramul ineficient se bazeazã pe studiile placebo controlate (Peachey, Annis, 1989, Hughes, Cook, 1997 cit. de Swift, 1999), care contrazic studiile deschise anterior citate. Aceste studii nu au gãsit diferente semnificative care sã pledeze pentru eficacitatea disulfiramului fatã de placebo. Criticii acestor studii sustin cã disulfiramul nu a fost utilizat în maniera care îl face cu adevãrat eficient, adicã conform protocolului de supervizare, fiind prescris la clientii motivati (sau apreciati ca atare) care si l-au auto-administrat. De fapt, eficienta lui nu a fost explicit studiatã în acest grup despre care se poate spune cã „dacã pacientul doreste sã ia disulfiram si recunoaste cã îi este util, atunci cu sigurantã cã este o metodã potrivitã“ (Geller, 1997, p. 428). Studiile metodei cu supervizare „au fost toate în mod uniform pozitive, din 1976 pânã în 1992“ (ibid., p.427). 76% din pacientii lui Brewer (1986) nu au bãut pe disulfiram, iar din cei 24% rãmasi 50% nu au avut o reactie adecvatã la doza standard de 250 mg/zi. Autorul recomandã ca în cazul primei recãderi sã se dea 200-300 mg/zi si dacã nu apare reactia adecvatã doza sã fie crescutã, dacã este posibil, la 400-500 mg/zi. Nu este vorba de reactia aversivã, repetatã în scop „antidipsotropic“, ci de o reactie de discomfort somatic, mai mult sau mai putin severã, care sã constituie semnalul prezentei agentului terapeutic si totodatã sã initieze rezistenta voluntarã a clientului fatã de repetarea recãderii.

Administrarea depot (implant cu Esperal, de 1g, subcutanat, cu absorbtie lentã) nu s-a dovedit eficientã, având în plus riscul unor infectii si reactii cicatriciale (Johnsen, Morland, 1991). Asa cum afirma Schatzberg si Nemeroff (2000) chiar dacã disulfiramul nu rezistã la comparatia cu placebo (în studii de a cãror perfectiune proceduralã unii autori se îndoiesc totusi, asa cum am arãtat), acest medicament rãmâne „eficient când este utilizat în programe care promoveazã abstinenta si asigurã complianta la tratament“ (p. 522).


Naltrexona

Naltrexona (Nalorex-DuPont Pharma, Revia, Nemexin, Narcoral, Trexan) reduce efectul subiectiv cãutat de hedonismul alcoolicului, astfel încât dacã bea din nou dupã ce a luat naltrexona acesta nu mai regãseste efectele plãcute asteptate si cãutate. Prin repetitie, acest efect induce conditionarea, cu întãrirea pozitivã a alcoolofiliei si constituirea dependentei psihologice. Comportamentul dependent este întretinut si de craving, consecintã si cauzã a dependentei, pe care naltrexona îl reduce de asemenea, reducând concomitent motivatia alcoolicului de a mai bea.

Atât studii pe model animal, cât si cele pe alcoolici au confirmat ipoteza implicãrii peptidelor opioide endogene în mecanismul neurofiziologic al cravingului. Naloxona si naltrexona, antagonisti opiacei, au redus consumul de alcool la animale (Altshuler s.a., Myers s.a., 1986, Volpicelli s.a., 1986, Froelich s.a., 1990). Mai multe studii, citate de Swift (1999, 1994) au arãtat cã „bãutorii sociali“ cãrora li s-a administrat naltrexona au trãit subiectiv mai multe senzatii neplãcute, fiind simultan si mai sedati, în detrimentul efectelor subiective pozitive, plãcute (Gessa s.a., 1985, Monti s.a., 1999, Davidson s.a., 1996). Volpicelli s.a. (1995), într-un studiu de replicare a propriilor observatii anterioare observã cã alcoolicii care au comtinuat sã bea în timp ce luau naltrexona au progresat mai putin în cresterea cantitãtilor de alcool ingerate pentru cã nu au mai regãsit senzatia plãcutã si cunoscutã din timpul imbibitiei alcoolice. Efectul clinic a fost demonstrat si de studii placebo controlate pe bãrbati alcoolici. Volpicelli s.a. (1992) a administrat zilnic 50 mg naltrexona timp de 12 sãptãmâni la 70 subiecti, concomitent cu psihoterapie ambulatorie. Numãrul zilelor în care subiectii au consumat alcool a fost de 4% vs. 14% (pentru placebo); 23% vs. 54% (pentru placebo) au reluat consumul într-o cantitate de 5 sau mai multe „drinks“/zi. Rezultate similare raporteazã O'Malley s.a. (1992), Jaffe s.a. (1996). În toate aceste studii, subiectii care au primit randomizat naltrexona au avut un numãr semnificativ mai mic de recãderi timp de trei luni, cât a durat tratamentul, ca si la follow-up-ul de 6 luni ulterior.

Majoritatea autorilor sunt, de asemenea, de acord cã rata recãderilor este mai bunã dacã la naltrexona se asociazã si programe de interventie psiho-socialã. Nefiind un medicament aversiv în tratamentul alcoolismului, naltrexona se poate administra si la alcoolicii care continuã sã mai bea, mai mult sau mai putin, contându-se pe efectul anticraving care - în final - îsi va spune cuvântul.

Faptul cã aceste studii foarte recente converg cãtre o aceeasi concluzie indicã naltrexona ca un agent psihofarmacologic redutabil, cu conditia de a fi asociat programelor de reabilitare. Posologia recomandatã este de 50 mg/zi. Este contraindicatã la pacientii dependenti care îsi administreazã în mod curent opiacee, în caz de hepatita acutã sau insuficienta hepaticã.

Se pare ca lucrurile nu sunt definitiv transate, de vreme ce, într-o relativ recentã revistã a literaturii, Garbutt s.a. (1999) afirma cã „naltrexona reduce riscul de recãdere la marii alcoolici, ca si frecventa consumului în comparatie cu subiectii pe placebo, dar nu creste substantial abstinenta, adicã evitarea oricãrui consum de alcool“. Într-o altã revistã a literaturii, de datã mai recentã, Krystal s.a.( 2001) observã cã, desi aprobate de FDA cã medicatii de mentinere si prevenire a recãderii în alcoolism, disulfiramul si naltrexona nu au fãcut niciodatã proba eficacitãtii lor incontestabile într-un studiu multicentric placebo controlat. Naltrexona - observa în continuare autorii - este recomandatã în alcoolism pe baza unor studii uni-centrice în care s-a dovedit eficienta pe durate scurte (12 sãptãmâni) si -este drept - în comparatie cu placebo, studii datorate lui Volpicelli s.a., 1992, O'Malley s.a., 1992, Volpicelli s.a., 1997, Anton s.a., 1999. Krystal s.a. considerã aceste studii irelevante pentru indicatia expresã a naltrexonei ca medicatie de electie, chiar cu conditia asocierii cu terapia de reabilitare psiho-socialã, în tratamentul marilor alcoolici de sex masculin.

Nalmfena, antagonist miu- si kappa-opioid, utilizat în supradoza la opiacee, înrudit structural cu naltrexona, dar mai putin hepatotoxic, pare sã fie util în preventia recãderilor la alcoolici. Într-un studiu de 12 sãptãmâni placebo controlat pe 21 alcoolici care au primit 10, respectiv 40 mg/zi de nalmfena rata cea mai bunã de abstinentã au avut-o pacientii cu cea mai mare dozã de medicament (Mason s.a., 1994 cit. Swift, 1999).

Efecte secundare ale naltrexonei: gastrointestinale (crampe, dureri abdominale, greatã, vomã), dureri musculare si articulare. Au fost descrise efecte secundare psihiatrice (insomnie, anxietate, disforie, depresie, stare confuzionalã, iritabilitate, lasitudine) si modificãri enzimatice hepatice (cresterea nivelului enzimelor hepatice în primele luni de terapie), acestea din urmã contraindicând medicamentul la pacientii cu suferintã hepaticã. La doze de 5 ori mai mari decât doza terapeuticã naltrexona poate deveni hepatotoxicã. Mai rar s-au semnalat: nuanta gãlbuie a pielii si sclerei, urini închise la culoare, dureri gingivale, rash cutanat.

Interactiuni medicamentoase: antipsihoticele accentueazã somnolenta provocatã de naltrexona, iar codeina scade eficienta terapiei.


Acamprosatul

Introdus în terapia alcoolismului la sfârsitul anilor optzeci N-acetil-homotaurinatul de Ca (denumiri comerciale: Aotal, laboratoarele Meram, Franta; Campral, lab. Lipha; nu este înregistrat în tara noastrã) intervine pe multiple site-uri în neurofiziologia alcoolismului. Astfel, efectul naloxon-like, de antagonizare a receptorilor opiacei, reduce activarea acestora de cãtre „falsii mediatori“ (tetrahidroizokinolone, tetrahidropapaveroline) produsi prin condensarea dopaminei cu acetaldehida. Acamprosatul normalizeazã, de asemenea, excitatia glutamataergicã din timpul sevrajului si din perioada initialã a abstinentei prin actiunea inhibitorie asupra receptorilor N-metil-d-aspartat (Samson s.a., 1992, Tsai s.a., 1995) inducând diminuarea consumului de alcool si, probabil, un efect anticraving (Littleton, 1995). Actiunea de agonist GABA (îndeosebi pe receptorii GABA B si mai putin A), fãrã sã fie pe deplin clarificatã, reduce de asemenea cravingul.

Taurina, aminoacid structural al moleculei de acamprosat, ar avea un efect stabilizator al membranei celulare care suferã alterãri variabile în diferitele stadii ale intoxicatiei etanolice ca urmare a faptului cã alcoolul afecteazã structura lipidicã membranarã, altereazã direct proteinele membranare si fluxul ionic transmembranar. Initial, alcoolul fluidificã membranele celulare, în faza de dezvoltare a tolerantei le rigidizeazã progresiv, pânã la dezvoltarea dependentei, pentru ca în sevraj sã devinã hiperrigide, fapt atestat de cresterea raportului colesterol/fosfolipide (Narcisse, Ernouf. 1986, Michaelis, Myers, 1979 s.a. cit. Durlach. 1986). Taurina ar stabiliza transferul ionic transmembranar cu consecinte asupra activãrii acetil-dehidrogenazei Ca-dependente (Watanabe s.a., 1985, 1986 cit. ibid.). S-ar realiza astfel o diminuare a acetaldehidei, produs principal de metabolizare al alcoolului, mai toxic chiar decât acesta si cu consecinte multiplel neurobiologice, dezavantajoase pentru organism (leziuni membranare ca cele enuntate deja, cresterea catecolaminelor, alterãri proteice si enzimatice plasmatice si tisulare, cresterea radicalilor liberi, formarea pseudomediatorilor etc.) Asadar acamprosatul pare sã exercite actiuni sinergice multiple cu semnificatie pozitivã în planul efectelor clinice. Se acceptã în prezent ca relativ sigurã pentru efectul clinic actiunea GABA agonistã, ca si faptul cã în alcoolismul cronic ar avea loc un proces de down-regulation al receptorilor GABA inhibitori.

Numeroase studii dublu-orb sau/si placebo-controlate de datã recentã vin sã confirme eficienta acamprosatului. Lhuintre s.a. (1985) gãsesc 60% fatã de 32% abstinenti pe durata studiului printre subiectii tratati cu acamprosat, iar Sass s.a. (1996) constatã abstinenta semnificativã pe durata de un an a tratamentului, cât si timp de un an de follow-up, ca si un numãr mai scãzut de drop-out-uri la bolnavii tratati. Whitworth s.a. (1996) gãseste date asemãnãtoare pe un studiu cu 455 subiecti randomizati cu placebo, 18% (fatã de doar 7% placebo) fiind abstinenti la un an dupã întreruperea medicatiei.

Tratamentul trebuie început imediat dupã stingerea simptomelor de sevraj, sã dureze cel putin un an si sã nu fie întrerupt dacã pacientul mai bea sau chiar dacã recade, pentru cã nu potenteazã alcoolul si nici nu interactioneazã cu acesta. Doza este de 2000 mg/zi. Este contraindicat în insuficienta renalã sau hepaticã, sarcinã si alãptare. Profilul efectelor secundare este bun (rar diaree, greatã, vomã, dureri absominale, ocazional prurit, rash maculopapular sau reactii cutanate de aspect bulos) si nu are potential adictiv.


Bibliografie


1. Azrin N.H. (1976). Improvements în the community reinforcement approach to alcoholism, Behav. Res. Ther., 14: 339-48.
2. Azrin W.H., Sison R.W., Meyers R. et al. (1982). Alcoholism treatment by disulfiram and cmmunity reinforcement therapy, J. Behav. Ther. Exp. Psychiatry 13: 105-112.
3. Beeder A.B., Mielman R.B. (1997). Patients with psychopatology, în: vezi mai sus……., pp.551-63.
4. Berlin R.G. (1988). Disulfiram toxicity: a consideration of biochemical mechanism and clinical spectrum, Alcohol 24 : 241-46.
5. Berlin R. G. (1989). Disulfiram toxicity: a consideration of biochemical mechanism and clinical spectrum, Alcohol.
6. Brewer C. (1984). How effective is the standard dose of disulfiram? A review of the alcoholism-disulfiram reaction în practice. Br. J. Psychiatry, 144: 200-202.
7. Brewer C. (1995). Recent developments în disulfiram tratment, A lcohol Alcohol, 28: 383-95.
8. Brewer C. (1986). Patterns of compliance and evasion în treatment programs wich include supervised disulfiram, Alcohol Alcohol 212, 385-88.
9. Brewer C. (1995). Recent developments în disulfiram treatment,Alcohol Alcohol, 28, 383-95.
10. Chick J., Gough K., Falkowski W., Kershaw P. et al. (1992). Disulfiram treatment of alcoholism, Br. J. Psychiatry, 161: 84-9.
11. Chick J. (1995). Acamprosate as an aid în the treatment of alcoholism, Alcohol Alcohol, 30, 785-7.
12. Deitch D. A., Carleton S. A. (1997). Education and training of clinical personnel in: v. ref. 29, pp. 801-811.
13. Durlach J. (1986). Le N-acetyl homotaurinate de calcium:une therapeutique nouvelle de l'alcoolisme a sites d'action pharmacologique multiples,La Revue de l'Alcoolisme,33/no.4229-52.
14. Fuller R. K., Branchey L., Brightwell D. R. et al. (1986). Disulfiram treatment of alcoholism, JAMA 256: 1449-1455.
15. Fuller R.K., Roth H.P. (1979). Disulfiram for the tretment of alcoholism: an evaluation în 128 men, Am. Intern. Med., 90: 901-49.
16. Fuller R.K., Williford W.O. (1980). Life-table analysis of abstinence in a study evaluating the efficacy of disulfiram, Alcohol.Clin. Exp. Res. 4: 298-301.
17. Fuller R.K. (1995). Antidipsotrophic medications în : Hester R.K., Miller W.R. (eds.) - Handbook of Alcoholism. Treatment Approaches: Effective Alternatives, II-nd ed., Allyn and Bacon.
18. Fuller R.K. (1995). Antidipsotrophic medications în : Hester R.K., Miller W.R. (eds.) - Handbook of Alcoholism. Treatment Approaches: Effective Alternatives, II-nd ed., Allyn and Bacon.
19. Fuller R.K., Neiderheiser D.H. (1980). Evaluation and application of urinary diethylamine method to measure compliance with disulfiram therapy, J. Stud. Alcohol, 42: 202-07.
20. Fuller R.K., Neiderheiser D.H. (1980). Evaluation and application of urinary diethylamine method to measure compliance with disulfiram therapy, J. Stud. Alcohol, 42: 202-07.
21. Gallant D.M. (1982). Psychiatric aspects of alcohol intoxication, withdrawal and organic brain syndromes in: Solomon J.: Alcoholism and Clinical Psychiatry, Plenum Press, New York, pp. 73-93.
22. Gallant D.M. (1982). Psychiatric aspects of alcohol intoxication, withdrawal and organic brain syndromes in: Solomon J.: Alcoholism and Clinical Psychiatry, Plenum Press, New York, pp. 73-93.
23. Gallant D.M. (1987). Alcoholism, a guide to diagnosis, intervention and treatment, W.W.Norton and Co., New York..
24. Garbutt J.C.,West S.L.,Carey T.S. s.a.(1999). Pharmacological treatment of alcohol dependence: a review of the evidence, JAMA, 281:1318-25.
25. Geller A. (1997). Comprehensive Treatment Programs in: Lowinson J.H. , Ruip P., Hirman R.B., Langrod J.G. (eds. ).
26. Krystal J.H., Cramer J.A., Krol W.F. s.a. (2001). Naltrexone în the treatment of alcohol dependence, New England J.of Med., vol. 345, 1734-39, December 13, 24.
27. Lhuintre J.P., MooreN., Tran G.s.a. (1990). Acamprosate appears to decrease alcohol intake în weaned alcoholics,Alcohol Alcohol, 25, 613-22.
28. Littleton K. (1995). Acamprosate în alcohol dependence:how does it work? Addiction, 90, 1179-88.
29. Lowinson J.H., Ruiz P., Millman R.B., Langrod J.G. (eds) (1997) - Substance Abuse - A Comprehensive Textbook, III-rd ed., Williams and Wilkins, pp. 425-29.
30. O'Malley S.S., Jaffe A.J., Chang G., Schottenfeld R.s., s.a. (1992). Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: acontrolled study, Arch.GenPsychiatry, 49, 881-7.
31. Schuckit M.A. (2000). Drug and Alcohol Abuse-A Clinical Guide to Diagnosis and Treatment, V-th ed., Kluwer Academic/Plenum Publ.,New York.
32. Swift R.M., Whelihan W., Kuznetsov O., Buongiorno G., Hsuing H. (1994). Naltrexone-induced Alterations în human ethanol intoxication, Am.J. Psychiatry, 151, 1463-7.
33. Swift R.M. (1999). Drug therapy for alcohol dependence,The New England of Medicine,May 13, pp. 1482-90.
34. Tai G., Gastfriend D.R., Coyle J.T. (1995). The glutamatergic basis of human alcoholism, Am.J Psychiatry, 152,332-40.
35. Volpicelli J.R., Rhines K.C., Rhines J.S. et al (1997). Naltrexone and alcohol dependence:role of subject compliance, Arch.Gen. Psychiatry, 54,737-42.
36. Volpicelli J.R., Watson N.T., King A.C., Sherman C.E., O'Brien C.P. (1995). Naltrexone-induce alterations in human ethanol intoxication, Am.J Psychiatry, 152, 613-5.
37. Volpicelli J.R., Alterman A.I., Hayashida M., O'Brien C.P. (1992). Naltrexone în the treatment of alcohol dependence. Arch. Gen. Psychiatry, 49, 876-80.
38. Whitworth A.B., Fischer F., Lesch O.M. s.a. (1996). Comparison of acamprosate and placebo în long-term treatment of alcohol dependence, Lancet, 347, 1438-42.

***

Sponsori si parteneri