Antipsihoticele atipice: progres si probleme

Lucian C. Alexandrescu*

Se implinesc in jur de 10 ani de cand antipsihoticele atipice au inceput sa fie folosite si la noi in tara. Poate ca este momentul sa ne oprim o clipa si sa incercam sa aruncam o privire - daca se poate - detasata asupra acestei categorii de medicamente, sa ne straduim sa deslusim in ce consta progresul pe care l-au adus in tratamentul medicamentos al psihozelor si care sunt problemele terapeutice noi pe care le implica. Articolul de fata este unul mai putin obisnuit, in sensul ca foloseste date din literatura (in cea mai mare masura accesata prin intermediul Internetului) si citeaza referintele bibliografice corespunzatoare, dar nu se bazeaza pe cercetari proprii si, in interpretarile pe care le face, lasa un loc considerabil opiniilor personale ale autorului, bazate pe experienta si informatiile acestuia, opinii cu care alti colegi pot, desigur, sa nu fie de acord. De asemenea, autorul incearca sa reduca la minimum utilizarea cifrelor. Cifrele au rost atunci cand au rost.

Daca nu fac decat sa ilustreze semnificatia statistica la nivelul p=0,05 a unei diferente absolute mici (de ex., de numai 10-15%) intre lotul de lucru si cel martor, atunci ele nu au decat o relevanta clinica discutabila si, probabil, de cele mai multe ori, mai mult incurca practicianul decat sa il ajute. La sfarsitul lunii martie 2003 la Colorado Springs a avut loc Congresul International asupra Cercetarii Schizofreniei. Printre altele, la acest congres au fost prezentate, in cadrul sesiunii de postere, rezultatele unui studiu dublu-orb de 28 de saptamani, cu doza flexibila, care a comparat direct eficacitatea a doua antipsihotice atipice moderne: olanzapina si ziprasidonul.

Studiul a confirmat pe baza de dovezi, probabil pentru prima oara, un fapt important pe care medicii care au lucrat cu neuroleptice clasice (cum ar fi haloperidolul sau clordelazinul) il stiu bine, dar pe care doar il banuiau, nu numai prin deductie logica, ci si in urma observatiilor clinice din practica de zi cu zi, psihiatrii care au prescris antipsihotice atipice in ultimii 5-10 ani: antipsihoticele atipice nu sunt "egale" intre ele, nu sunt identice, interschimbabile fara rasunet clinic semnificativ. Din punctul de vedere al profilului efectelor secundare, diferentele dintre antipsihoticele atipice sunt destul de evidente: clozapina este sedativa, risperidona tinde sa aiba efecte adverse de tip extrapiramidal, olanzapina induce uneori crestere in greutate.

Aceste diferente sunt destul de bine cunoscute. In privinta eficacitatii lucrurile nu sunt insa la fel de clare. Destul de putini medici au avut ocazia sa lucreze suficient de mult cu cele mai multe dintre antipsihoticele atipice existente.

De multe ori, rezultatele obtinute cu primul antipsihotic atipic prescris pacientului, chiar daca nu sunt dintre cele mai bune, tind sa fie considerate "destul de bune" si sa fie acceptate ca un fel de maximum terapeutic ce se poate obtine la bolnavul dat. Inca in prea putine cazuri se incearca si un al doilea sau, la nevoie, un al treilea antipsihotic atipic. Unul din obstacolele din calea acestor incercari (incercari aproape de la sine intelese in cazul neurolepticelor clasice) este costul si, legat de acesta, dificultatile administrative ale modificarii prescriptiei.

Costul este insa si principalul argument al optimizarii prin incercari a terapiei patologiei schizofrenice: daca oricum se vor cheltui multi bani, atunci acesti bani sa fie cheltuiti in modul cel mai eficient posibil iar bolnavul sa fie tratat cu acel produs antipsihotic atipic care ii ofera cel mai mare beneficiu clinic posibil. Studiul despre care vorbeam mai sus a fost efectuat de catre un grup de cercetatori condus de catre JM Kane (Kane et al., 2003).

La studiu au participat 548 de pacienti cu schizofrenie (criteriile diagnostice ale DSM-IV), dintre care 277 au fost tratati cu olanzapina (10 mg pana la 20 mg/zi) iar 271 au fost tratati cu ziprasidona (80 mg pana la 160 mg/zi). Raspunsul clinic a fost definit prin scaderea cu cel putin 30% a scorului total al Scalei Sindromului Pozitiv si Negativ (PANSS).

Pacientii tratati cu olanzapina au terminat studiul (59,6% fata de 42,4%) si au raspuns favorabil la tratament (58,6% fata de 42,5%) in proportii mai mari decat cei tratati cu ziprasidona. Pe parcursul celor 28 de saptamani ale studiului, pacientii tratati cu olanzapina si-au mentinut raspunsul favorabil fara sa recada in proportie semnificativ mai mare decat cei tratati cu ziprasidona (81,6% in comparatie cu 62,8%), iar reducerile dozelor din cauza efectelor secundare au predominat in grupul tratat cu ziprasidona (26,9% fata de 14,8%).

Pacientii tratati cu ziprasidona au necesitat tratament asociat cu benzodiazepine (53,5%) si cu anticolinergice (15,5%) in proportii semnificativ mai mari decat in cazul olanzapina (40,4% si, respectiv, 7,2%). O serie de efecte adverse au fost mai frecvente in grupul tratat cu ziprasidona decat la pacientii tratati cu olanzapina: agravarea psihozei (4,4% vs. 1,4%), insomnie (22,1% vs. 6,9%), varsaturi (9,2% vs. 4,0%), anorexie (2,6% vs. 0,4%), distonii (2,2% vs. 0,0%) si hipotensiune (1,8% vs. 0,0%).

Efectele adverse cele mai frecvente care au aparut mai des in grupul tratat cu olanzapina au inclus cresterea poftei de mancare (7,2% vs. 2,6%) si cresterea in greutate (12,6% vs. 1,8%). Inca din 2001, in Psychiatric News, Rosack arata ca "Chestiunea complexa a eficacitatii, sigurantei si tolerabilitatii este cunoscuta ca 'efectivitatea'unui medicament". Antipsihoticele atipice au o aceeasi activitate farmacologica principala, dar mecanismele lor de actiune, inca incomplet intelese, difera marcat. In aceeasi publicatie, Jeffrey Lieberman, profesor de psihiatrie la Universitatea Carolina de Nord, spune: "[Antipsihoticele atipice] permit modificari si imbunatatiri semnificative ale vietii pacientilor, ca si ale vietii familiilor. Dar [aceste medicamente] nu sunt toate egale; fiecare este unic din punct de vedere farmacologic si, in consecinta, are mecanisme de actiune, eficacitate, efecte secundare si probleme de tolerabilitate usor diferite. Dar nu exista insa date pentru a putea cu adevarat sa spunem ca unul este 'mai bun' decat altul - pur si simplu nu stim aceasta inca".

Este greu ca profesorul Lieberman sa fie suspectat de subiectivism, dat fiind ca este conducatorul studiului CATIE, al Institutului National de Sanatate Mintala din SUA, studiu al carui scop este tocmai determinarea efectivitatii (in sensul precizat mai sus) diferitelor medicamente antipsihotice. Progres Se pare ca, astfel, spirala istoriei terapiilor psihotrope a mai parcurs un ciclu... Asa cum, cu 10-15 ani in urma, nici un psihiatru nici nu se gandea sa afirme ca haloperidolul si trifluoperazina, flufenazina si flupentixolul, clordelazinul si tioridazinul - pentru a nu da decat cateva exemple - ar fi identice din punct de vedere clinic, iata ca si olanzapina si ziprasidona si, cu siguranta, si celelalte antipsihotice atipice, nu sunt "la fel" din punctul de vedere al rezultatelor clinice la pacientul dat.

Exista diferente obiective, in mare parte conditionate genetic, legate de farmacodinamica, farmacocinetica si profilul efectelor secundare ale fiecarui produs, iar diferentele de structura (arhitectura) chimica se traduc prin diferente ale profilului afinitatii fata de receptorii neurotransmitatorilor cerebrali implicati in fiziopatologia inca si acum insuficient cunoscuta a schizofreniei. Oricum, principiul individualizarii tratamentului (din punctul de vedere al agentului folosit si al dozelor prescrise) in functie de contextul bio-psiho-social al bolnavului isi pastreaza si in era antipsihoticelor atipice importanta majora pe care a avut-o dintotdeauna in psihiatrie. Aici se impune insa o mentiune. Dupa cum se stie, in psihiatrie se folosesc de multa vreme "echivalentele in clorpromazina" ale diferitelor neuroleptice clasice. Notiunea de echivalenta este insa numai conventionala, o forma comoda de comparare a potentei relative (a dozelor) diferitelor preparate. Ea nu implica identitatea, intersanjabilitatea clinica a produselor respective. Recent, Woods (2003) a propus dozele de echivalenta fata de clorpromazina si pentru cateva dintre antipsihoticele atipice cele mai raspandite.

Autorul a extras studiile care au folosit doze fixe de antipsihotice, folosind urmatoarele surse: MEDLINE, bibliografiile rapoartelor identificate, meta-analizele si revistele literaturii, revistele Cochrane ale literaturii, materialele detinute de catre Food and Drug Administration si volumele de rezumate de la reuniuni stiintifice dintre 1997 si 2002. Rezultatele pe care le-a obtinut sunt urmatoarele: dozele echivalente cu 100 mg/zi clorpromazina sunt 2 mg/zi risperidon, 5 mg/zi olanzapina, 75 mg/zi quetiapina, 60 mg/zi ziprasidon si 7,5 mg/zi aripiprazol. Subliniem inca o data ca echivalenta se refera la doze, si nu la efectele clinice ale produselor respective. Se pare ca acestea reprezinta dozele zilnice minime active ale antipsihoticelor enumerate (nu am avut la dispozitie decat rezumatul articolului citat). In momentul de fata antipsihoticele atipice sunt unanim recunoscute ca tratamente de prima linie ale schizofreniei.

Practic toate ghidurile, recomandarile, normele de asistenta cat de cat respectabile din lume recomanda folosirea in prima instanta a antipsihoticelor atipice (cu exceptia clozapinei care, din cauza riscului de agranulocitoza/grannulocitopenie pe care il prezinta, este antipsihotic de a doua linie, indicat numai in cazurile rezistente la tratament). Singura concesie care se mai face neurolepticelor clasice se refera la recomandarea acestora la acei pacienti in ale caror antecedente terapeutice se evidentiaza tratamentul cu neuroleptice clasice si raspunsul bun la acest tratament, adica un raspuns comparabil cu acela care se obtine, de regula, cu antipsihotice atipice.

Domeniul interventiilor de urgenta (administrarea injectabila) si acela al preparatelor depozit (cu durata de actiune prelungita), domenii care au apartinut, pina nu de mult, in exclusivitate neurolepticelor clasice, fac si ele subiectul invaziei antipsihoticelor atipice, ca urmare a aparitiei recente a unor forme farmaceutice noi ale atipicelor.

Merita mentionata si aparitia formelor de administrare dispersabile, indicate in primul rand la pacientii care nu vor sau nu pot sa inghita tabletele, acestea sfaramandu-se foarte repede in contact cu saliva din cavitatea bucala, astfel incat ingestia medicamentului este usoara si inevitabila. Antipsihoticele atipice includ (in ordinea aproximativa a aparitiei) clozapina, risperidona, olanzapina, aripiprazolul, quetiapina, sertindolul si ziprasidona. Sunt in curs de aprobare o serie de produse noi. Utilizarea antipsihoticelor atipice este deosebit de larga: spectrul psihozelor schizofrenice, tulburarea bipolara, depresiile psihotice, autismul si tulburarile de dezvoltare, precum si - pe o scara mai limitata - deliriumul, comportamentul agresiv, tulburarile de personalitate si tulburarea de stres post-traumatic.

Este bine cunoscut faptul ca toate antipsihoticele atipice au un cost simtitor mai ridicat decat acela al neurolepticelor clasice. Cum se explica larga lor acceptare de catre medici, reflectata atat de recomandarile ghidurilor terapeutice actuale cat si de importanta extindere a utilizarilor acestor medicamente, uneori chiar in afara indicatiilor lor aprobate (din prospect)? Pe de o parte, in unele tari medicii nu sunt chiar atat de supusi constrangerilor legate de costuri ca in alte tari, cu atat mai mult atunci cand, ca in cazul atipicelor, costurile pot fi justificate. Recomandarile din ghidurile terapeutice se bazeaza pe dovezi (evidence based medicine), iar datele studiilor de cercetare arata ca antipsihoticele atipice sunt cel putin la fel de eficiente ca neurolepticele clasice si mult mai bine tolerate ca acestea.

Nu poate fi trecut cu vederea nici rolul promovarii mai mult (de regula) sau mai putin intense a produselor din partea companiilor farmaceutice care produc antipsihotice atipice. "Secretul" acceptarii ridicate a antipsihoticelor atipice din partea medicilor sta in caracterul aparte al eficacitatii acestor medicamente. Orice psihiatru care a vazut chiar si numai 2-3 pacienti cu un raspuns clinic cu adevarat bun la atipice devine adeptul acestor antipsihotice si sustinatorul faptului ca ele imbunatatesc calitatea vietii pacientilor, indiferent de claritatea cu care instrumentele de masurare a calitatii vietii pot sau nu sa o dovedeasca si indiferent de "costul" in termeni financiari ai calitatii vietii. In ultimele 8-9 luni, in calitate de membru al comisiei pentru aprobarea atipicelor din spitalul in care lucrez, am avut ocazia sa vad sute de persoane care solicita astfel de aprobari. Uneori vine un apartinator, de multe ori - chiar bolnavul.

Stim cu totii cum "arata" un pacient cu schizofrenie. Ei bine, acum nu mai putem sa fim siguri. In cursul secundariatului am invatat cu totii despre asa-numitul Praecox Gefuhl pe care il inspira bolnavii de schizofrenie. Se pare ca cel putin unii pacienti cu schizofrenie, tratati cu antipsihotice atipice, nu il mai inspira (probabil ca este necesar un contact mai indelungat, dar aceasta nu este decat o supozitie). Pacientii par "normali". Nu (mai) atrag atentia in nici un fel negativ.

Termina facultatea, isi iau licenta, merg la mai multe interviuri si, pe actuala piata a muncii, obtin si mentin un loc de munca, uneori munca cu publicul, care este deosebit de solicitanta si de decompensatoare pentru persoanele cu afectiuni din spectrul schizofreniei. Mai mult, unii pacienti locuiesc impreuna cu membri ai familiei care au emotii exprimate crescute. In manualul de psihiatrie al profesorului V. Predescu, din 1989, se mentioneaza ca prezenta in grupul de conlocuire a unor persoane cu emotii exprimate crescute poate sa anihileze efectul favorabil al neurolepticelor clasice.

Am vazut recent un caz de acest fel in care tratamentul cu un antipsihotic atipic a dus la un fenomen de "dubla contabilitate" ciudat si (dupa cate stiu) inca nedescris in literatura: bolnavul se comporta regresiv, raspundea monosilabic, vag (evaziv) sau conformist in prezenta mamei sale, dar atunci cand venea neinsotit se transforma dintr-un pacient cu schizofrenie defectual intr-un specialist, e drept, introvert si cu o redusa capacitate de relationare sociala, dar altfel functional din toate punctele de vedere, din domeniul in care lucra (ceva legat de calculatoare). Cu alte cuvinte, se pare ca antipsihoticele atipice pot sa influenteze favorabil chiar si unii pacienti expusi contactelor cotidiene cu persoane cu emotii exprimate crescute (cat de interesant ar fi un studiu pe aceasta tema!), lucru care, in mod evident, se situa in afara posibilitatilor neurolepticelor clasice. Vedem din ce in ce mai frecvent pacienti care nu mai sunt ostili fata de administrarea medicatiei, care insista sa le fie prescrisa in continuare sau care semnaleaza psihiatrului faptul ca au inceput sa aiba semne premonitorii ale unei recaderi (cateodata chiar si atunci cand noi am omis sa-i atentionam in aceasta privinta...). Uneori (rar), pacientii sau familia solicita informatii despre noile antipsihotice si intreaba "mie de ce nu-mi dati de-astea"? Cu alte cuvinte, acceptarea antipsihoticelor atipice nu este doar apanajul medicilor, ci si al pacientilor si al familiilor lor. Nu numai in limitele psihiatriei, ci in intreaga practica medicala situatiile de acest fel sunt rare: hipertensivii, coronarienii, tiroidienii sau ulcerosii dau dovada adeseori de o lipsa ingrijoratoare de cultura a sanatatii.

Doar in privinta osteoporozei lucrurile par sa stea ceva mai bine, probabil in urma prezentarii frecvente a subiectului in mediile de comunicatie. Ce anume au, sau n-au, antipsihoticele atipice in comparatie cu neurolepticele clasice? Neurolepticele clasice actioneaza in principal asupra simptomelor pozitive ale schizofreniei. Din punctul de vedere al rationamentului care a stat la baza dezvoltarii lor, sunt tributare ipotezei dopaminice a etiopatogeniei schizofreniei. Din punctul de vedere al selectivitatii actiunii asupra neurotransmitatorilor sau asupra subdiviziunilor receptorilor diferitilor neurotransmitatori cerebrali, ele sunt neselective - acestea erau, de altfel, notiuni cel putin vagi in perioada in care au fost lansate principalele produse neuroleptice clasice (cum ar fi clorpromazina, haloperidolul, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina si toate celelalte). Antipsihoticele atipice tin seama de cateva progrese importante in cunoasterea fiziopatologiei psihozelor: s-a stabilit ca fiecare neurotransmitator are receptori de mai multe tipuri, cu configuratii spatiale diferite si cu functii cerebrale distincte, adesea din domenii foarte diferite.

Acest lucru a dus la crearea unor antipsihotice selective, care reduc simptomele pozitive fara a induce si alte fenomene - extrapiramidale, anticolinergice, de suprasedare, hiperprolactinemice, etc. Alaturi de selectivitatea dopaminica, selectivitatea serotoninergica a antipsihoticelor atipice a asigurat - probabil - efecte nu numai asupra simptomelor pozitive, ci si asupra sindromului schizofrenic negativ. In prezent se accepta ca antipsihoticele atipice au o actiune cvadrupla: asupra simptomelor pozitive, asupra sindromului negativ, asupra tulburarilor afective si asupra unor tulburari cognitive care insotesc schizofrenia. Este de presupus ca tocmai aceasta actiune cvadrupla este aceea care face ca antipsihoticele atipice sa intruneasca acceptarea cvasiunanima nu numai a medicilor psihiatri, ci si a pacientilor suferinzi de schizofrenie si a familiilor acestora. Pur si simplu, mecanismul de actiune al atipicelor este mai comprehensiv in mod mai adecvat sau, altfel spus, antipsihoticele atipice incearca sa restabileasca, in cazul schizofreniei, mai mult din ceea ce este disfunctional, perturband mai putin din ceea ce este functional. Este ca si cum centrala termica nu ar face mai cald in mod egal in toata locuinta, ci doar in camerele in care este prea frig, lasand in pace temperatura din debara si/sau pivnita (adica, mutatis mutandis, fara sa genereze efecte secundare extrapiramidale sau anticolinergice).

Probleme Tabloul pe care l-am infatisat mai sus corespunde adevarului, insa nu reda tot adevarul. Antipsihoticele nu au doar calitati, ci si inconveniente. Nici un medicament nu este lipsit de neajunsuri, iar medicamentul care nu are nici un fel de efecte secundare nu detine, de regula, nici actiuni utile. Antipsihoticele atipice ridica probleme in ambele domenii care caracterizeaza medicamentele - eficienta (absoluta si relativa) si siguranta in administrare. In privinta sigurantei in administrare, retin atentia in mod deosebit chestiunile legate de efectele secundare extrapiramidale (EPS) si diskinezia tardiva (DT), agranulocitoza, hiperprolactinemie, cresterea in greutate, efectele adverse cardiace (prelungirea intervalului QTc), efectele metabolice - diabetul zaharat (DZ) si dislipidemiile. Ne vom opri, pe rand, asupra tuturor acestor probleme. Din punctul de vedere al eficacitatii absolute, clozapina este singurul antipsihotic atipic care a si-a demonstrat repetat superioritatea in comparatie cu neurolepticele clasice. Tocmai de aceea, in prezent, clozapina este indicata la pacientii cu schizofrenie cu rezistenta demonstrata la tratament. In mod normal, un medicament care expune la riscul de agranulocitoza nu ar fi admis in practica clinica. Totusi, datorita eficientei ei, clozapina este aprobata in toate tarile care conteaza, cu conditia efectuarii controalelor periodice ale numarului de granulocite, in conformitate cu schema recomandata de firma producatoare. In eventualitatea (frecventa!) a nerecomandarii acestor controale, in cazul unui accident psihiatrul respectiv raspunde profesional si penal si nu are nici o scuza. "Lasa, ca merge si asa" a devenit un fel de slogan national, dar sa nu uitam ca intelepciunea poporului roman a generat si zicala "te fereste pan'te nimereste".

Daca clozapina nu ar expune la riscul de agranulocitoza si daca profilul efectelor ei secundare ar fi mai moderat (suprasedare, hipotensiune, crestere in greutate etc), probabil ca ea, si nu olanzapina, ar fi antipsihoticul atipic cel mai prescris din lume. Eficacitatea relativa (comparativa) a antipsihoticelor atipice curente se poate determina obiectiv prin studii comparative (head to head). Din punct de vedere subiectiv, fiecare prescriptor de atipice isi formeaza propriile pareri, in functie de experientele clinice avute cu fiecare antipsihotic atipic. Aici joaca un rol important imaginea pe care si-a facut-o fiecare psihiatru despre ceea ce inseamna un succes terapeutic.

Ca psihiatri, ne putem simti, cel putin uneori, disconfortati de un pacient cu schizofrenie care, in urma tratamentului cu atipice, este sau a devenit activ, asertiv, isi cunoaste si isi sustine interesele, incearca - eventual - sa se desprinda de relatia cvasisimbiotica, sufocanta, hiperprotectoare, cu unul dintre parinti. Multi dintre noi am capatat un adevarat reflex in a considera ca un antipsihotic fara efecte secundare semnificative nu poate fi cu adevarat eficient, reflex care, pe cat se pare, tinde sa se transmita de la o generatie de psihiatri la alta. Unii medici prefera ca pacientii lor cu schizofrenie sa fie macar putin "incorsetati" de pseudoparkinsonismul medicamentos, ca sindromul negativ sa fie inca semnificativ clinic iar pacientul sa fie, pe scurt, mai docil.

Paradoxal, in acest fel antipsihoticele cu efecte extrapiramidale (EPS) mai mari (dar, fiind vorba de atipice, oricum mai mici decat EPS generate de neurolepticele clasice) vor fi preferate, in timp ce produsele care induc EPS numai la doze mai mari sau de loc vor fi evitate, pentru ca rezultatele lor clinice mai bune sunt disconfortante pentru medic. Sa nu uitam ca efectele extrapiramidale majore ale Majeptilului (tioproperazina) au fost considerate acceptabile in Romania (dar si in multe alte tari europene), in timp ce in SUA ele nu au permis aprobarea in practica a medicamentului (ne amintim inca de "imbatabila" asociere Majeptil + Levomepromazina, imbatabila nu numai ca eficienta clinica pentru acele timpuri, ci si ca povara a efectelor secundare pentru bolnav). Cu alte cuvinte, unii psihiatri vor tinde sa prefere un "antipsihotic atipic" care seamana mai mult cu neurolepticele clasice, si nu unul cu adevarat atipic - care le va inspira mai putina incredere pentru ca are mai putine efecte secundare. Vreau sa subliniez ca nu spun acest lucru in sens negativ. Niste neuroleptice de tip incisiv noi si eficiente, cu EPS prezente, dar mai reduse decat in cazul neurolepticelor clasice, si cu un profil general superior al celorlaltor efecte secundare nu pot constitui decat un progres, un lucru bun, medicamente care merita sa fie prescrise si pe care eu insumi le prescriu fara sa ezit atunci cand consider ca este in beneficiul bolnavului.

De asemenea, nu trebuie sa uitam ca, in cazul risperidonului cel putin, cresterea lenta a dozelor, in conformitate cu recomandarile producatorului, reduce EPS la minimum. In privinta diskineziei tardive (DT), pana in prezent din literatura nu se poate desprinde vreun risc deosebit din partea vreunuia din antipsihoticele atipice. Dimpotriva, produsele mai active (cum ar fi clozapina, olanzapina si chiar risperidonul si altele) pot sa reduca manifestarile DT, chiar daca numai temporar. De altfel, este interesant faptul ca, in ultimii - sa zicem - 5 ani, s-ar parea ca in literatura apar mai putine publicatii despre DT decat acum 15 sau 20 de ani. Sa fi contribuit, printre altele, si antipsihoticele atipice la acest fenomen? Revenind la chestiunea eficacitatii comparative a antipsihoticelor atipice si la studiile head to head, trebuie mentionata o constatare care isi face loc din ce in ce mai frecvent in comentariile din paginile literaturii de specialitate.

Aceste studii sunt mult mai utile pentru practica atunci cand nici unul din producatorii medicamentelor comparate nu are nici o legatura cu sponsorizarea studiului, cu protocolului studiului sau cu vreunul dintre investigatori. Totusi, cele mai multe studii comparative directe sunt studii sponsorizate de producatori. Pentru iesirea din acest impas exista cateva solutii. Prima, si cea mai evidenta, sunt studiile comparative independente. Ele sunt insa costisitoare si necesita un mare (aproape incredibil) volum de munca iar, pe de alta parte, chiar si cel mai impartial studiu stiintific strict nu furnizeaza decat date de eficacitate si de toleranta obtinute intr-un mediu de cercetare, artificial, "aseptizat", care este departe de realitatea tratamentelor cu antipsihoticele respective in practica clinica obisnuita: pacienti strict selectionati (varsta, intensitate a patologiei psihiatrice, patologie concomitenta etc), limite stricte ale cresterii/descresterii dozelor sau ale medicatiilor asociate, rezultate exprimate in termenii semnificatiilor statistice si nu in aceia ai semnificatiei clinice, un timp indelungat acordat fiecarui subiect al studiului etc., etc.

A doua solutie ar fi meta-analizele atente ale cercetarilor deja publicate, cu o metodologie stricta si impartiala. Dezavantajele sunt setul relativ redus al datelor disponibile in toate studiile analizate si metodologiile inca prea diferite dupa care s-au efectuat studiile initiale. A treia solutie si, probabil, cea mai de perspectiva in pofida dificultarilor de logistica pe care le ridica, este desfasurarea de studii in conditii "naturale", adica studii strict observationale, neinterventioniste, care nu fac decat sa consemneze conducerea tratamentului cu antipsihotice de catre un mare numar de medici, in cadrul practicii lor de zi cu zi, fara ca protocolul studiului sa prevada vreo interventie specifica din afara practicii uzuale a fiecaruia dintre medicii participanti.

Studiile naturaliste ofera rezultatele cele mai apropiate de realitate, dincolo de subiectivismul (in general neintentionat) al comparatiilor directe sponsorizate si de artificialitatea mediului trialurilor terapeutice de cercetare. Lucru foarte important, studiile naturaliste arata modul in care practica psihiatrica accepta si aplica (sau nu accepta si nu aplica, ci amendeaza sau corecteaza) recomandarile din manuale, articole sau din ghidurile terapeutice mai mult sau mai putin oficiale, surprinzand practica reala dincolo de teorii, ambitii, opinii sau interese. Pentru a face o comparatie nu lipsita de actualitate in Romania anului 2004, studiile observationale sunt echivalentul unui sondaj cu privire la rezultatele unor alegeri. Dar culegerea datelor nu se face punctual, la iesirea din sectia de votare, intreband alegatorul, ci undeva in chiar urnele de votare, prin analizarea buletinelor de vot. Intr-un studiu observational, fiecare prescriptie sau modificare a prescriptiei, toate progresele, accidentele sau complicatiile terapeutice, sunt consemnate sistematic, in dinamica, pe masura ce se produc. Hiperprolactinemia este un efect secundar al multor neuroleptice clasice, ale carui consecinte sunt in mare masura neglijate, pana in momentul in care devin manifeste clinic.

Nivelurile prolactinei la pacientii cu schizofrenie netratati nu difera de cele ale subiectilor de control. Masurarea nivelului prolactinei nu este o investigatie de rutina, iar multe dintre consecintele hiperprolactinemiei se manifesta numai dupa mai multi ani de tratament, astfel ca sunt mai greu de sesizat de catre medic. Blocarea dopaminei din tractul tubero-infundibular duce la cresterea eliberarii de prolactina. Fiind mult mai selective neuro-anatomic decat neurolepticele clasice, antipsihoticele atipice nu ar trebui sa produca hiperprolactinemie.

La ambele sexe cresterile prolactinemiei rezulta in descresterea libidoului, hirsutism, osteoporoza sau descresteri ale densitatii osoase, galactoree, ginecomastie sau angorjarea sanilor. La femei pot sa apara tulburari ale ciclului menstrual, amenoree, tulburari ale functiei ovarelor si sterilitate. La barbati apar disfunctii erectile, tulburari ale ejacularii si scaderea spermatogenezei (Nasrallah si Korn, 2003). Aceiasi autori citeaza studiul lui David et al. (2000), care au cercetat cresterile prolactinemiei sub olanzapina (5-20 mg/zi), haloperidol (5-20 mg/zi) si risperidon (4-12 mg/zi). Cresterile prolactinemiei au fost mari in cazul risperidonei (45-80 ng/mL), intermediare pentru haloperidol (in medie 17 ng/mL), mici (si tranzitorii) pentru olanzapina (1-4 ng/mL) si nu au fost legate de doza. Potrivit lui Kinon et al. (citati tot de Nasrallah si Korn), prevalenta hiperprolactinemiei la femeile tratate cu risperidona a fost 88% (46% sub neuroleptice clasice) iar prevalenta tulburarilor ciclului menstrual a fost 48%.

De asemenea, cresteri ale prolactinemiei urmate de consecinte clinice care au impus schimbarea tratamentului se semnaleaza si in cazul amisulpridului. Amisulpridul este un produs folosit de multa vreme, dar caruia i s-au evidentiat mai recent proprietati de antipsihotic atipic (situatie relativ asemanatoare cu aceea a flupentixolului). In prezent asistam la o adevarata epidemie mondiala a excesului in greutate.

Aproximativ 60% din locuitorii Statelor Unite sunt supraponderali, iar 25% sufera de obezitate. Chiar si in absenta tratamentului, rata obezitatii tinde sa fie mai mare la pacientii cu schizofrenie si la cei cu tulburare bipolara (Nasrallah si Korn, 2003).

Acest lucru poate sa se datoreze auto-ingrijirii deficitare, nutritiei necorespunzatoare si sedentarismului. Antipsihoticele atipice tind sa induca mai multa crestere in greutate decat neurolepticele clasice. Autorii citati anterior prezinta date ale mai multor studii, din care se desprinde faptul ca clozapina si olanzapina induc cele mai mari cresteri in greutate, dar ca acestea pot sa apara si in cazul altor antipsihotice atipice.

Astfel, intr-unul din studii cresterea medie in greutate dupa un an de tratament cu clozapina a fost de 7% din greutatea initiala, in comparatie cu numai 15 la cei tratati cu haloperidol, iar 58% din cei tratati cu clozapina au crescut in greutate cu cel putin 10% din greutatea initiala. Intr-o meta-analiza a unui numar de 81 de studii, cresterea medie in greutate a pacientilor tratati timp de 10 saptamani cu clozapina a fost de 4,45 kg, in timp ce pentru olanzapina a fost de 4,15 kg, iar pentru risperidona de 2,92 kg. In cazul ziprasidonei, cresterea medie in greutate a fost de numai 0,04 kg. Cu toate ca, in general, datele existente sunt destul de variabile, se poate retine cresterea frecventa in greutate a pacientilor tratati cu clozapina sau cu olanzapina, cel putin in cazul olanzapinei constatandu-se tendinta de plafonare a cresterii in greutate dupa aproximativ 9 luni de la inceperea tratamentului. Fenomenul poate fi prevenit prin avertizarea pacientilor si prin instituirea, eventual - cu ajutorul unui nutritionist, a unui program dietetic si de exercitii fizice. Multi pacienti nu sunt deranjati de cresterea in greutate dar, mai ales in cazurile severe, poate sa fie indicat ca, in cele din urma, sa se faca o evaluare in vederea schimbarii antipsihoticului, pentru ca obezitatea are consecinte nefavorabile asupra sanatatii somatice. In ultimii ani se discuta foarte mult despre efectele adverse cardio-vasculare ale antipsihoticelor atipice (si ale altor psihotrope). Cea mai mare atentie o suscita prelungirea intervalului QT, prin efecte de tip chinidinic ale unor antipsihotice asupra cordului. Prelungirea la mai mult de 450 msec a intervalului QTc (QT corectat in functie de frecventa cardiaca) expune la riscul aparitiei unei aritmii ventriculare polimorfe cunoscute sub denumirea de torsade de pointes, "rasucirea varfurilor", cu un aspect electrocardiografic de rasucire a morfologiei complexelor QRS in jurul liniei izoelectrice.

Aceasta este o aritmie rapida, cu o rata ventriculara intre 200 si 240 batai pe minut si, de regula, este tranzitorie, dar in unele cazuri poate sa evolueze catre fibrilatie ventriculara si, in consecinta, moarte subita. Modificarile electrocardiogramei (de tipul prelungirii QT) au loc la peste 50% din pacientii tratati cu 100-300 mg tioridazin/zi si la peste 70% din cei tratati cu 150-900 mg tioridazin/zi, ceea ce a condus la modificarea corespunzatoare a etichetarii acestui neuroleptic. Brown et al. (2004) arata ca, in 1996, 16 din cei 2194 pacienti care au participat la trialuri clinice ale sertindolului au decedat din cauze cardiace. Intr-un studiu prospectiv randomizat citat de Brown et al. (n= 183), prelungirile medii ale intervalului QTc au fost de 38,5 msec pentru tioridazin, 20,6 msec pentru ziprasidona, 14,5 msec pentru quetiapina, 10,0 msec pentru risperidona, 6,4 msec pentru olanzapina si 4,7 msec pentru haloperidol. Constatarile de felul celor de mai sus au dus la neintroducerea sertindolului pe piata americana iar supravegherea post-marketing a atras retragerea acestui medicament de pe piata eutopeana. In cazul ziprasidonei, in aprilie 2002 FDA impreuna cu producatorul medicamentului au elaborat o lista a agentilor a caror asociere cu ziprasidonul este contraindicata specific: dofetilid, sotalol, chinidina si alte antiaritmice din clasa Ia si III, mesoridazin, tioridazin, clorpromazina, droperidol, pimozid, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrin, meflochin, pentamidina, trioxid de arsenic, levometadil acetat, dolasetron mesilat, probucol si tacrolimus.

Potrivit lui Brown et al., pacientii la risc fata de prelungirea intervalului QTc sunt cei cu comorbiditate cardiaca (inclusiv insuficienta cardiaca), cu antecedente de aritmie sau de infarct miocardic sau cu istoric familial de moarte subita din cauze cardiace. Riscurile pot sa fie crescute de diabetul zaharat, hipercolesterolemie, hiperglicemie, fumat, hipertensiune, precum si de tulburarile electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie) si de asocierea diureticelor. De asemenea, particularitatile individuale (determinate genetic) pot sa afecteze metabolizarea medicamentelor in organism, in sensul prelungirii timpului de metabolizare ("metabolizatorii lenti") sau in sensul modificarii metabolismului in cazul asocierii cu alte medicamente care afecteaza sistemul enzimatic hepatic Citocrom P450. Persoanele cu sindromul QT-ului lung (tulburare autosomala dominanta cu frecventa populationala de 1:5000) sunt predispuse la torsade de pointes. Riscurile sunt crescute, de asemenea, in cazul dozelor mari de antipsihotice, cele mai multe efecte adverse cardiace fiind legate de doza.

In sfarsit, modificarile activitatii autonome parasimpatice si simpatice, din cadrul bolilor psihice, pot sa contribuie la modificarile QTc. Prelungirea intervalului QT in cazul sertindolului si al ziprasidonei impune respectarea stricta a indicatiilor si contraindicatiilor specifice ale acestor agenti. Lungimea intervalului QT nu este o investigatie de rutina in practica obisnuita, iar torsade de pointes este (din fericire) o tulburare relativ rara. Totusi, gravitatea ei potentiala face ca problemele legate de prelungirea intervalului QT sa figureze printre cele mai importante efecte secundare ale unora, dar nu ale tuturor (Ames et al., 2002) antipsihoticelor atipice.

O ultima chestiune care mi se pare ca merita prezentata este aceea a posibilei legaturi dintre cazurile noi de diabet zaharat si antipsihoticele atipice. Problema este deosebit de vasta si suscita foarte mult interes in prezent. FDA a cerut recent (Pierson, 2003) ca sase dintre cele mai utilizate antipsihotice atipice (olanzapina, risperidona, clozapina, aripiprazol, quetiapina, ziprasidona) sa fie prevazute cu o atentionare cu privire la riscul crescut de hiperglicemie si diabet. Reglementarea emisa de FDA a urmat unui studiu de mari proportii (peste 20.000 pacienti cu schizofrenie) efectuat de Administratia Veteranilor din SUA. In comparatie cu riscul de diabet al pacientilor tratati cu neuroleptice clasice, in cazul tratamentului cu quetiapina riscul a fost de 3,34 ori mai mare, pentru risperidon a fost de 1,49 ori (cu 49%) mai mare iar pentru olanzapina a fost de 1,27 ori mai mare.

Chestiunea este deosebit de studiata in prezent si face subiectul a foarte numeroase publicatii in literatura. De altfel, cea mai mare parte a referintelor acestui articol se refera la relatia dintre diabet si antipsihoticele atipice. Parcurgerea macar a unora dintre aceste articole va ajuta cititorul sa-si constituie o imagine a stadiului de cunoastere atins deocamdata. Din pacate, o problema aparent simpla (ce ar putea fi mai usor decat sa se determine cate cazuri noi de diabet apar in cursul tratamentului cu antipsihotice?) se dovedeste a nu fi nici pe departe asa. In primul rand, in momentul de fata ne gasim intr-o adevarata epidemie mondiala de diabet. Cazurile noi se numara cu zecile de milioane. In al doilea rand, se stie de multa vreme ca pacientii cu schizofrenie sunt expusi unui risc de diabet simtitor mai mare (de 5-6 ori) decat populatia generala. Este firesc ca, pe parcursul tratamentului cu antipsihotice (de fapt, pe parcursul unui tratament de durata cu orice fel de medicament), un anumit numar de pacienti cu schizofrenie sa faca diabet. Se pare (Sowell, 2003) ca 30% dintre acestia sunt pacienti cu factori de risc diabetic existenti inca inainte de instituirea tratamentului antipsihotic (antecedente familiale de diabet, hiperglicemii sporadice, obezitate etc) si ca eventuala crestere in greutate de pe parcursul tratamentului antipsihotic nu influenteaza riscul de diabet.

Chiar daca FDA a numit sase antipsihotice atipice ca "principali suspecti", datele din literatura sunt destul de contradictorii, iar pentru agentii mai recent introdusi in practica sunt inca insuficiente. Lucrurile sunt foarte departe de a se reduce la o simpla comparatie a incidentei diabetului sub tratament antipsihotic cu incidenta din populatia generala cu caracteristici similare (varsta, sex etc). In acest sens, mi s-a parut foarte interesanta relatarea lui Begany (2003) cu privire la doua studii ale profesorului Bellnier, de la universitatea Buffalo, primul fiind prezentat la Conferinta Anuala a Asociatiei Psihiatrice Americane din 2003, iar cel de-al doilea - la a Sasea Conferinta Anuala a Colegiului Farmacistilor Psihiatrici si Neurologici. Primul studiu este o revizie retrospectiva a unui numar de 569 de pacienti cu schizofrenie sau cu tulburare bipolara, selectati randomizat dintre bolnavii spitalizati pentru o tulburare mintala intre 1940 si 1950, deci, inainte de era neuroleptica. In intervalul respectiv 21% dintre bolnavi au avut diabet, 29% au fost hipertensivi si 28% au fost supraponderali. In populatia generala ratele acestor conditii au fost 2%, 15,5% si, respectiv, 22%.

Autorul studiului emite ipoteza potrivit careia, pe langa sedentarism, malnutritie si santatatea generala deficitara, in absenta tratamentului antipsihotic medicamentos acesti bolnavi ar fi putut avea o hipercortizolemie semnificativa secundara stresului psihosocial, care ar fi putut sa contribuie la riscul de boala metabolica.

Cel de-al doilea studiu compara subiectii primului studiu cu o cohorta egala numeric formata din pacienti spitalizati pentru schizofrenie sau tulburare bipolara la un spital psihiatric de stat intre 1999 si 2002 si tratati cu antipsihotice atipice.

Rata diabetului a fost de numai 10% iar hipertensiunea s-a constatat la 16% dintre bolnavi, cu toate ca proportia celor supraponderali a fost 69%, mai mult decat dubla fata de cea din anii '40. Singura interpretare rezonabila a acestor doua studii este aceea ca, departe de a induce sau de a agrava diabetul, medicamentele antipsihotice protejeaza pacientii cu schizofrenie sau tulburare bipolara impotriva tulburarilor metabolice, in timp ce boala mintala in sine ar trebui considerata un factor de risc primar pentru diabetul zaharat de tip 2. La capatul acestei prezentari trebuie sa confruntam realitatea: chiar daca antipsihoticele atipice nu se dovedesc a fi medicamente minune si nu se pot prescrie fara o analiza risc/beneficii cat se poate de atenta, in conditiile investigarii corespunzatoare prealabile si a urmaririi active pe parcursul terapiei, pacientii pot sa profite in continuare de beneficiile reale si importante pe care le ofera aceasta clasa de medicamente.

Pacientilor trebuie sa li se asigure acces la toate aceste produse, iar medicii psihiatri trebuie sa fie informati si sa se informeze cat mai complet despre fiecare antipsihotic atipic, pentru a putea decide in cunostinta de cauza care vor fi acelea pe care le vor prefera in practica zilnica.
REFERINTE
1. Ames D, Camm J, Cook P, Falkai P, Gury C, Hurley R, Johnson G, Piepho R, Vieweg V. Minimizing the risks associated with significant QTc prolongation in people with schizophrenia: a consensual statement by the Cardiac Safety in Schizophrenia Group. Encéphale 28, 6(Pt 1):552-62, Nov-Dec 2002. Australasian Psychiatry 12, 2:115-24, June 2002.
2. Barak Y, Alzenberg D. Effects of Olanzapine on lipid abnormalities in elderly psychotic patients. Drugs & Aging, 20, 12:893-6, 2003.
3. Barclay L, Vega Charles. Joint panel urges increased surveillance for adverse effects of antipsychotic drugs. Medscape, http://www.medscape.com/viewarticle/467951 29 Feb 2004.
4. Begany T. Antipsychotic therapy: Is there a link to diabetes? Neuropsychiatry Reviews 4, 6, July 2003.
5. Brown CS, Farmer RG, Soberman JE, Eichner SF. Pharmacokinetic factors in the adverse cardiovascular effects of antipsychotic drugs [Review Article]. Clin Pharmacokinetics 43, 1:33-56, 2004.
6. Etminam M, Streiner DL, Rochon PA. Exploring the association between atypical neuroleptic agents and Diabetes Mellitus in Older Adults. Pharmacotherapy 23, 1:1411-5, 2003.
7. Feldman PD, Hay LK, Deberdt W, Kennedy JS, Hutchins DS, Hay DP, Hardy TA, Hoffmann VP, Hornbuckle KDVM, Breier A. Retrospective cohort study of Diabetes Mellitus and antipsychotic treatmen in a geriatric population in the United States. J Am Med Directors Assn, 5, 1:38-46, January/February 2004.
8. Kane JM, Berg PH, Thakore J, Naber D, Gattaz WF, Cavazzoni P, Walker DJ, Roychowdhury SM, Earley W, Breier A. Olanzapine versus ziprasidone: results of the 28-week double-blind study in patients with schizophrenia. International Congress on Schizophrenia Research, March 29 - April 2, 2003; Colorado Springs, CO.
9. Love RC, Mackowick M, Carpenter D, Burks EJ. Expert consensus-based medication-use evaluation criteria for atypical antipsychotic drugs. Am J Health-Syst Pharm 60:2455-70, Dec 1 2003.
10. Lilly Press Release, May 19, 2003. Risk factors for diabetes in people with schizophrenia mirror those of general population. http://www.apria.com/resources/1,2725,494-37582,00.html
11. Nasrallah HA, Korn ML. A rational approach to antipsychotic pharmacotherapy. Medscape CME Activity. http://www.medscape.com/viewprogram/2675
12. Ollendorf DA, Joyce AT, Rucker M. Rate of new-onset diabetes among patients treated with atypical or conventional antipsychotic medications for schzophrenia. Medscape General Medicine 6(1). Posted 20.01.2004. http://www.medscape.com/viewarticle/466800 13. Pierson R. New FDA warning on anti-psychotics. 17.09.2003. http://reuters.com/newsArticle.jhtml|?type=healthNews&storyID=3463276 14. Rosack, J. Drug Makers Go to War Over Side-Effect Claims. Psychiatry News 36, 15:17ff, 3 Aug 2001 http://pn.psychiatryonline.org/cgi/content/full/36/15/17
15. Sowell MO. Factors for diabetes during clinical trials of antipsychotics. Abstract NR 273, 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, San Francisco, CA, May 17-22, 2003.
16. Subramaniam M, Chong SA, Pek E. Diabetes Mellitus and Impaired Glucose Tolerance in Patients With Schizophrenia. Can J Psychiat, 48:345-7, June 2003.
17. Trieschmann M et al. New onset diabetes in Parkinsonian patients on long-term Quetiapine. Poster 28, 128th Meeting of the American Neurological Association, San Francisco, CA, October 18-22, 2003.
18. Woods SW. Chlorpromazine equivalent doses for the newer atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 64, 6:663-7, June 2003. 19. Zhao Z, Tunis SL, Loosbrock DL. Risk of Diabetes for Individuals with Schizophrenia Treated with Antipsychotics. Presentation at ISPOR 7th Annual International Meeting, Arlington, VA, May 19-22, 2003.

Sponsori si parteneri