Terapia depresiei si iluziile neurobiologiei

Florin TUDOSE*, Simona TÃMÃSAN**

ARGUMENTE

Urmând decadei creierului, secolul XXI se pare cã va trebui sã facã fatã provocãrii reprezentate de tulburarea depresivã cu toatã varietatea ei de forme de manifestare. Acestea sunt din ce în ce mai prezente nu doar în clinica psihiatricã, ci si în activitatea profesionalã curentã a fiecãrui medic indiferent de specialitatea pe care o are sau de locul pe care îl ocupã în sistemul de asistentã medicalã. Simptome depresive semnificative clinic sunt decelabile la 12 pânã la 36% dintre pacientii cu afectiuni non-psihiatrice. Pentru medicul de familie tulburarea depresivã este întâlnitã în 4 pânã la 8% din cazurile care solicitã asistentã iar dacã se iau în consideratie si formele non-majore procentul urcã la 6-14. Depresia are un impact unic si semnificativ asupra stãrii pacientilor care se adreseazã asistentei primare si acest lucru implicã necesitatea identificãrii tulburãrilor depresive la acest nivel.

Tulburãrile dispozitiei afecteazã o persoanã din cinci pe parcursul întregii vieti si aproximativ 10% din populatie pe perioada unui an. Depresia, tulburarea anxioasã generalizatã si tulburarea somatoformã reprezintã tulburãrile psihiatrice cel mai des întâlnite în asistenta medicalã primarã si la nivelul populatiei în general. Aceste tulburãri prezintã de asemenea o comorbiditate ridicatã, care este în mod substantial mult mai des întâlnitã decât se asteaptã, pe baza ratelor de prevalentã. Consecinte multiple subliniazã relevanta clinicã a comorbiditãtii acestor tulburãri: mai multe disabilitãti psihosociale, un risc mai mare în ceea ce priveste sinuciderea sau tentativa de sinucidere, o vindecare clinicã si un rãspuns terapeutic mai slabe. Recunoasterea comorbiditãtii este esentialã pentru îmbunãtãtirea tratamentelor. Depresia este nu numai o afectiune redutabilã în sine, dar agraveazã sau prelungeste suferintele somatice, fiind obligatorie recunoasterea ei la orice nivel al asistentei medicale.

Semnele cardinale ale depresiei, vizibile pentru un practician antrenat si adesea raportate de pacientul însusi, pun mai putin probleme fatã de semnele ascunse ale acestei afectiuni. Acest lucru se datoreazã polimorfismului lor, care escamoteazã adeseori diagnosticul, simptomele somatice de depresie fiind considerate în practicã un fel de placã turnantã a deciziei terapeutice. În acest sens, semnificativ asociate cu depresia sunt astenia si durerea cronicã, lentoarea psihomotorie, dar si ametelile, tulburãrile mictionale si dificultãtile în respiratie, simptome greu de interpretat, greu de tratat… dar din ce în ce mai frecvente în tabloul clinic. Mai mult de 80% din pacientii care prezentau obosealã, iritabilitate, tensiune, tulburãri somatice si tristete atunci când au venit la medic au putut fi diagnosticati ca având depresie majorã, iar 69% din acesti pacienti s-au prezentat la medicul de familie doar pentru cã aveau simptome somatice (Simon si colab., 1999).

Povara reprezentatã de aceastã patologie asupra individului însusi, a familiei si societãtii, reprezintã argumentul fundamental de a considera boala depresivã ca fiind un obiectiv major de sãnãtate publicã. Din acest motiv, este imperios necesarã revizuirea responsabilã si criticã a datelor disponibile la aceastã orã privind eficienta strategiilor terapeutice la care se poate face apel. În plus, presiunea economicã va forta din ce în ce mai mult clinicianul sã promoveze cea mai eficientã ofertã terapeuticã dintre cele care si-au dovedit eficacitatea.

PERSPECTIVA ACTUALÃ

Dezideratul strategiei terapeutice în depresie se adreseazã nu numai ameliorãrii simptomatologiei, ci si restabilirii pacientului din punctul de vedere al functionãrii sociale, vocationale si interpersonale, precum si prevenirii suicidului. Aceste obiective nu se pot atinge exclusiv în manierã psihofarmacologicã, ci prin completarea ofertei terapeutice cu abordãri psihosociale individualizate pentru fiecare caz.

La aceastã orã, datele furnizate de cercetãrile genetice, de imagistica cerebralã si psihofarmacologie indicã faptul cã depresia este rezultatul exprimãrii unor gene multiple care actioneazã în asociere cu evenimentele întâlnite în cursul dezvoltãrii si factorii de mediu. Se pare cã abuzul sexual sau fizic al copilului creste riscul depresiei adultului (Heim, Nemeroff, 2001), iar evenimentele de viatã cele mai stresante (divortul, disfunctiile maritale, agresiunile fizice sau moartea unui apropiat) sunt cu certitudine triggeri ai depresiei (Kendler, 1998).

În plus, corelatiile neurobiologice si psihobiologice între afect, atasament si memorie oferã o perspectivã provocatoare privind nu numai etiologia, ci si terapia acestei tulburãri. Astfel încât ghidurile actuale de interventie în tulburãrile depresive favorizeazã abordãri stadializate si algoritmi care combinã interventiile psihofarmacologice cu cele psihosociale.

TERAPIA PSIHOFARMACOLOGICÃ

Achizitiile industriei farmaceutice din ultimele decenii au mutat centrul de greutate al interventiei terapeutice în depresie asupra tratamentului medicamentos. Cercetãrile în aceastã directie s-au focalizat asupra perturbãrilor în neurotransmisia cerebralã si a mecanismelor care mediazã, la nivel celular, modificãrile pe termen lung care se produc în functionarea neuronilor sub actiunea antidepresivelor.

În prezent sunt utilizate în practicã urmãtoarele clase de antidepresive:

  • Inhibitorii de monoaminoxidazã (IMAO),
  • Antidepresivele triciclice (TCA),
  • Inhibitorii recaptãrii serotoninei (SSRI),
  • Inhibitorii recaptãrii noradrenalinei (NRI),
  • Inhibitorii recaptãrii serotoninei si noradrenalinei (SNRI),
  • Antagonisti 5HT3,
  • Antagonisti alfa2/5HT2/5HT3.

Majoritatea studiilor publicate în ultimii ani apreciazã eficienta terapiei psihofarmacologice antidepresive, din pãcate, în manierã cantitativã – a reducerii, pe o perioadã determinatã de timp, a scorurilor diferitelor categorii simptomatice (cum sunt scorurile la scalele HAM-D, MADRS, CGI, BPRS s.a.). Aceastã raportare evidentiazã trei maniere de rãspuns la antidepresive – remisiune completã (un procent situat în jurul valorii de 50% în cele mai multe reviste ale studiilor de psihofarmacologie a antidepresivelor); remisiune partialã (aproximativ 30%) si lipsa unui rãspuns (într-un procent îngrijorãtor de 20%). Dacã adãugãm la aceste date cã populatia cu care se întâlneste practicianul este mult diferitã de loturile pe care se fac astfel de studii – conditii somatice sau psihiatrice comorbide, tulburãri de personalitate, risc suicidar s.a – putem presupune cã ratele de rãspuns la antidepresive sunt chiar mai mici. Din acest motiv, în ultimii ani a crescut gradul de preocupare privind asa-numitele forme reziduale, rezistente si, respectiv, cele refractare la tratament.

Vom sublinia, în acest context, cã nu numai absenta unui rãspuns ci si un rãspuns partial, prin reducerea functionãrii persoanei suferinde sub parametri optimi si prin riscul sporit de recãdere, ascunde costuri care au fost prea putin cuantificate, fiind, uneori, aproape imposibil de estimat.

TERAPIILE PSOHOLOGICE

Abordãrile psihoterapeutice ale depresiei s-au dezvoltat si rafinat în functie de cultura si particularitãtile populatiei tintã, fiind fortate sã facã fatã altor tipuri de conflicte intrapsihice conditionate de potentialul alienant al vietii moderne.

Orice psihoterapie de succes modificã explicit sau implicit imaginea clientului – de la o persoanã depãsitã de probleme si simptome, la o persoanã capabilã sã le facã fatã. Asa încât terapia depresiei îsi propune sã determine modificãri comportamentale, sã promoveze starea de bine subiectiv, suportul social si productivitatea, precum si – fireste – ameliorarea simptomatologiei. În depresie este esentialã facilitarea „trezirii emotionale“. Totusi, nu sunt încã bine întelese mecanismele prin care se stabilesc, în terapie, interactiunile complexe între pacient si terapeut, modalitatea în care se furnizeazã experientele de succes, recãpãtarea sperantei, constientizarea emotiilor, oferirea de alternative la probleme…

În ultimii ani, s-au impus în terapia depresiei trei tehnici: cea cognitivã, cea de orientare psihodinamicã si terapia interpersonalã. Psihoterapia cognitivã se centreazã asupra gândirii pacientului (pe distorsiunile cognitive ale acestuia), terapia interpersonalã asupra relatiilor clientului (pe deficitele interpersonale), iar terapiile psihodinamice asupra experientei interne a clientului si a relatiilor sale din trecut (pe conflictul intrapsihic).

Indiferent de tehnica propusã, un procent semnificativ dintre clienti abandoneazã psihoterapia dupã aproximativ cinci sedinte (Kandel, 1998). Unii obtin suficient beneficiu în urma acestui contact scurt cu un profesionist, altii utilizeazã terapia ca pe o interventie în crizã. Existã însã clienti care abandoneazã terapia pentru cã nu au obtinut ceea ce asteptau.
În privinta raportului cost-eficientã al psihoterapiilor, subiectul este intens dezbãtut, controversat si face obiectul cercetãrilor din ultimii ani.

PERSPECTIVE ÎN CERCETAREA DEPRESIEI

Demersul nostru urmãreste sã treacã în revistã directiile actuale de identificare a unor strategii terapeutice alternative, poate mai eficiente, care sã aibã ca si finalitate remisiunea completã. Pe mãsurã ce se acumuleazã informatii privind bazele neurobiologice ale acestei boli cu simptome debilitante, vor putea fi furnizate metode tot mai diversificate si mai argumentate.

Liniile de cercetare vizeazã ca strategiile uzitate în prezent – de augmentare a actiunii antidepresivelor disponibile, de crestere a compliantei la tratament sau de tratament cu antidepresive cu mecanism dual de actiune – sã fie sustinute si completate cu datele furnizate de cercetarea fundamentalã din neurostiinte.

Discutiile referitoare la mecanismul de actiune al antidepresivelor folosite în ultimii ani au la bazã teoria monoaminergicã, atât pentru depresie, cât si pentru anxietate. Antidepresivele serotoninergice, noradrenergice, sau cu mecanism dual de actiune s-a presupus cã actioneazã pe cãi bine stabilite (Stahl, 1998). Aceste cãi, interconditionate, moduleazã activitatea cerebralã nu numai în cortexul cerebral si structurile limbice, ci si la nivelul substantei reticulate si mãduvei spinãrii, intervenind în filtrarea input-urilor fiziologice de la periferie.

S-a presupus cã atât depresia cât si anxietatea implicã afectarea SNC în diferite grade si la diverse nivele:

  • cortexul prefrontal, explicând în acest fel simptomele cognitive,
  • sistemul limbic, legat de emotionalitate,
  • ganglionii bazali, în strânsã legãturã cu anormalitãtile miscãrii,
  • hipotalamusul, pentru simptomele somatice.

În ultimii ani, ipoteza monoaminergicã (a disponibilitãtii reduse a neurotransmisiei sau a senzitivitãtii receptorale), a fost pusã critic în discutie de alte aspecte cu relevantã etiologicã pentru depresie. Acestea, fie vin în sprijinul unor teorii mai vechi (a implicãrii axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, a ritmurilor biologice, a anomaliilor neuroimune, a proceselor de memorie), fie lanseazã noi teorii (a fenomenului de kindling la nivelul lobului temporal, a afectãrii factorilor neurotrofici cerebrali în special în zonele CA1 si CA3 din hipocamp, a implicãrii substantei P si a neurokininelor).

Ipoteza monoaminergicã fiind binecunoscutã specialistilor, nu ne vom referi prea mult la aceasta, încercând sã aducem în prim-plan datele care sã completeze starea de fapt actualã din domeniu. Si asta pentru cã, desi numeroasele antidepresive disponibile la ora actualã sunt eficiente si au un profil de sigurantã multumitor, continuã efortul de cãutare a unor metode care sã creascã ratele de rãspuns, sã actioneze mai rapid si sã ofere ameliorarea sustinutã a simptomatologiei. Pânã în ultimii ani, cercetarea în domeniul psihofarmacologiei s-a îndreptat spre identificarea unor molecule cu afinitate înaltã si înalt selective pentru un anumit tip de receptor sau transportor, legate de transmisia serotoninergicã, noradrenergicã sau de ambele. Afinitatea si selectivitatea înaltã pentru aceste linii de neurotransmisie au vizat eliminarea efectelor adverse neplãcute ale vechilor antidepresive.

O abordare interesantã în cercetarea depresiei porneste de la ideea potentialului antidepresiv al antagonistilor substantei P. Substanta P si neurokininele sunt implicate în transmisia durerii si procesului inflamator, dar si în rãspunsul la stres. Localizarea preponderentã este în amigdalã, hipotalamus, zona periapeductalã, locus coeruleus si nucleii parabrahiali. Prin interventia asupra transmisiei specifice în aceste zone, care are conexiuni cu sistemele monoaminergice, ar putea fi posibilã, cel putin teoretic, ameliorarea simptomatologiei depresive si anxioase.

În plus, în ultimii ani a fost redeschisã discutia privind disfunctia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian în depresie. Este acceptat actualmente faptul cã CRF (corticotropin-releasing factor) moduleazã nu numai rãspunsul endocrin la stres, dar si rãspunsuri autonome, imunologice si comportamentale. Receptorii CRF care au suscitat interes sunt receptorii CRF1, localizati într-o mare varietate de regiuni, inclusiv în nucleii dorsali ai rafeului si locus coeruleus. Se poate presupune cã acesti receptori moduleazã activitatea sistemelor monoaminergice, iar interventia antagonistã asupra receptorilor CRF1 ar putea avea efect antidepresiv si anxiolitic.

O teorie interesantã a ultimilor ani lanseazã o ipotezã molecularã si celularã a depresiei (Duman, Heninger si Nestler, 1997). Autorii aduc argumente în sprijinul ideii cã atât actiunea diferitelor clase de antidepresive, cât si vulnerabilitatea la stres se produc prin mecanisme intracelulare ce interfereazã semnalul de transductie la nivelul cascadei mesagerilor secunzi. Acestia actioneazã asupra factorilor neurotrofici (cel mai bine studiat pânã în prezent fiind BDNF - brain-derived neurotrophic factor), responsabili de ameliorarea functionãrii neuronale si remodelarea sinapticã. Ipoteza are în vedere deficitul de functionare în zona hipocampalã la pacientii depresivi – zonã care inhibã în mod obisnuit axul hipotalamo-hipofizo-adrenal si are un rol bine stiut în controlul emotiilor, învãtare si memorie. Autorii situeazã la acest nivel, din punctul de vedere al depresiei, tinta actiunii excesului de glucocorticoizi si/sau deficitului transmisiei monoaminergice. Astfel, vulnerabilitatea selectivã pentru depresie s-ar putea datora afectãrii supravietuirii si dezvoltãrii neuronilor de la acest nivel, prin deficitul factorilor neurotrofici sau prin diverse injurii (hipoxice, ischemice, toxice, virale, hipoglicemice etc.). Consecutiv, modificãrile structurale sau functionale ale neuronilor hipocampici ar putea explica anormalitãtile afective, cognitive, neuroendocrine si vegetative care apar în depresie. Astfel încât o linie de cercetare ar putea fi reprezentatã de substante care inhibã metabolismul cAMP.

Figura 1. Transductia semnalului mediatã de calea cAMP (dupã Hyman SE, Nestle ES, 1996)

Alte strategii terapeutice care se studiazã în prezent în terapia depresiei, cu rezultate incerte, sunt stimularea vagalã si stimularea magneticã transcranialã. Prima procedurã are în vedere conexiunile nervului vag cu sistemul limbic si alte zone importante pentru modularea afectului. Cea de-a doua utilizeazã actiunea unui câmp magnetic asupra cortexului frontal dorsolateral, implicat în controlul afectivitãtii.

Luând în calcul atât ipotezele etiologice alternative la teoria monoaminergicã amintite mai sus, cât si relatiile mutuale, de interconexiune, care caracterizeazã functionalitatea cerebralã, actualmente sunt în studiu substante cu alt gen de proprietãti fatã de antidepresivele deja utilizate. Se verificã efectul substantelor cu proprietãti de antagonisti ai receptorilor opioizi sigma, antagonisti ai receptorilor pentru factorul de eliberare a corticotropinei - CRF1, antagonisti ai receptorilor pentru glucocorticoizi (GR II), agonisti 5HT1A, sau stereoizomeri (de ex. S-citalopramul dovedind o potentã mai mare decât R-citalopramul – Burke, Gergel si Bose, 2002), inhibitori de fosfodiesterazã – rolipramul, acizi grasi omega-3, S-adenozilmetionina (Thase, Howlan si Friedman, 1998) si chiar preparate herbale (sunãtoarea).

În privinta psihoterapiei, ipotezele promovate la aceastã orã privind mecanismele care faciliteazã schimbarea sustin implicarea proceselor de consolidare a memoriei prin modificãri persistente ale plasticitãtii sinaptice (Liggan si Kay, 1999). Interesul stiintific privind mecanismele celulare si moleculare responsabile de plasticitatea neuronalã a venit, deci, si din directia psihoterapeutilor. Se stie cã reprezentãrile corticale sunt constructe dinamice remodelate în permanentã de diversele experiente de viatã. Acelasi tip de remodelãri se presupune cã ar putea explica modificãrile anatomice induse de procesul de învãtare din cursul psihoterapiei. Placa turnantã a acestui proces pare a fi situatã tot la nivel hipocampal, sediul asa-numitei memorii emotionale. Consolidarea informatiilor face apel la forme elementare de plasticitate, bine cunoscute în prezent – potentarea asociativã pe termen lung (LTP) si deprimarea pe termen lung a potentialului postsinaptic excitator (LTD). Ultimii ani au furnizat date privind circuitele cerebrale separate care deservesc diferite tipuri de memorie. Memoria declarativã, explicitã, implicã structuri ale lobului temporal medial, structuri diencefalice mediane si portiunea ventralã a cortexului prefrontal. Memoria proceduralã, implicitã, implicã neostriatul si cerebelul.

Un rol extrem de important în circuitele memoriei îl joacã emotionalitatea si din ce în ce mai multi autori se referã la importanta afectãrii gestiunii emotiilor în depresie. Dacã considerãm „emotia“ ca fiind un rãspuns adaptativ, parte vitalã a proceselor de învãtare, memorie, judecatã si decizie, putem sã o utilizãm ca parametru de cuantificare a balantei homeostatice. Când conexiunile între memorie si emotii nu mai functioneazã corect, sau dacã învãtarea este disfunctionalã, apar distorsiuni care se auto-perpetueazã, iar procesele cognitive sunt intens perturbate.

În efortul de a întelege functionarea mintii – sãnãtoase sau suferinde – a reintegra emotia procesului cognitiv pare a fi obligatoriu. Reconsiderarea emotionalitãtii, încã de la cele mai timpurii stadii de dezvoltare, poate sã ofere strategii de prevenire a instalãrii depresiei la un moment dat, în cursul vietii.

Indivizii diferã semnificativ în felul în care reactioneazã emotional la provocãrile cãrora trebuie sã le facã fatã. Imagistica cerebralã dovedeste diferentele interindividuale în activarea cortexului prefrontal si a functionãrii amigdalei cerebrale. Functia cortexului prefrontal, mai ales stâng, de a inhiba activitatea la nivel amigdalian, poate fi consideratã o caracteristicã adaptativã. Iar modificarea activãrii prefrontale ar putea explica interventiile antidepresive la acest nivel.

Asa încât perspectivele de conlucrare ale psihoterapeutilor cu neurobiologii vor urmãri sã completeze informatiile, certe în prezent cã:

  • psihoterapia afecteazã ratele metabolismului cerebral în anumite zone cerebrale;
  • psihoterapia modificã metabolismul serotoninergic;
  • psihoterapia afecteazã axul tiroidian;
  • psihoterapia stimuleazã procesele responsabile de plasticitatea cerebralã.

DISCUTII

Cele enuntate mai sus relevã faptul cã existã încã numeroase lacune în întelegerea mecanismelor de actiune, a metodelor de interventie în depresie si a rãspunsului adaptativ al creierului în cursul bolii sau al tratamentului, fie psihofarmacologic, fie psihoterapeutic.

Neuroimagistica a dus la cresterea impresionantã de date disponibile privind depresia, dar nu a clarificat problemele, ci, dimpotrivã, a adus în discutie noi ipoteze care deschid calea altor abordãri. Se estimeazã posibilitatea identificãrii anormalitãtilor microscopice din structurile cerebrale, responsabile de diverse subtipuri de depresie. În plus, se asteaptã de la aceste tehnici de înaltã performantã sã furnizeze informatii privind procesul terapeutic în sine, prin identificarea unor parametri care sã permitã obiectivarea rãspunsului la tratament.

CONCLUZII

Putem mentiona, în final, cã perspectivele privind terapia depresiei sunt încurajatoare, iar directiile de cercetare par promitãtoare. Studiile pe termen scurt vor trebui completate cu studii prospective, pe termen mediu si lung, care sã aducã validarea, din mai multe incidente, a diverselor abordãri terapeutice.

Directiile de viitor urmãresc circumscrierea diferitelor subtipuri de depresie si a markerilor de vulnerabilitate biologici. Se asteaptã clarificarea legãturilor tulburãrii depresive si mecanismele implicate în învãtare si controlul emotiilor, identificarea particularitãtilor clinico-evolutive si de rãspuns la tratament în cazul vârstelor extreme si, nu în ultimul rând, precizarea unor indicatori fiabili de rãspuns la tratament.

Pânã când „iluziile“ neurobiologiei se vor transforma în certitudini, se poate urmãri alinierea specialistilor la tendinta de a îmbunãtãti rata de diagnosticare a episoadelor depresive si de a promova terapiile mai eficiente, mai rapide si mai sustinute. Se poate ameliora identificarea si referirea promptã serviciilor specializate a persoanelor care necesitã diverse forme de terapie. Se pot monitoriza cazurile, avizati fiind cã riscul de recãdere în depresie este semnalat de gradul de afectare a functionãrii în sfera psihosocialã si de persistenta anxietãtii la nivel psihologic si somatic.

Astfel încât dezideratul începutului de secol XXI pare a fi acela de a integra cunostintele neurobiologilor cu experienta psihiatrilor si psihoterapeutilor, pentru a descifra functionarea mintii omenesti.

Cu aceastã observatie de final dorim sã subliniem cã se impune, o datã în plus, sã reinterpretãm, în lumina datelor actuale, corelatiile neurobiologice dar si comportamentale ale depresiei, intuite, cu mult timp în urmã, de clasicii psihiatriei.


Bibliografie

1. Burke, W.J., Gergel I., Bose A. (2002) Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J. Clin. Psychiatry, 63:331-334.
2. Gutman D., Nemeroff C.B. (2002) The Neurobiology of Depression: Unmet Needs CME. Clinical Update, Medscape.
3. Duman R.S., Heninger G.R., Nestler E.J. (1997) A molecular and cellular theory of depression. Arch. Gen. Psychiatry, 54:597-606.
4. Heim C., Nemeroff C.B. (2001) The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Biol Psychiatry. 49: 1023-1039.
5. Hyman S.E., Nestler E.J. (1996) Initiation and adaptation: a paradigm for understanding psychotropic drug action. Am. J. Psychiatry, 153(2): 151-62.
6. Kandel E.R. (1998) A new intellectual framework for psychiatry. Am. J. Psychiatry, 155:457-469.
7. Kendler K.S. (1998) Major depression and the environment: a psychiatric genetic perspective. Pharmacopsychiatry. 31:5-9.
8. Liggan D.Y., Kay J. (1999) Some neurobiological aspects of psychotherapy – a review. J. Psychoter. Pract. Res, 8:103-114.
9. Maier W., Falkai P. (1999) The epidemiology of comorbidity between depression, anxiety disorders and somatic diseases. Int Clin Psychopharmacol, 14 Suppl 2:S1-6.
10. McQuaid J.R., Stein M.B., Laffaye C., McCahill M.E. (1999) Depression in a primary care clinic: the prevalence and impact of an unrecognized disorder. J Affect Disord. 55(1): 1-10.
11. Miller H.L., Delgado P.L., Salomon R.M., Berman R., Krystal J.H., Heninger G.R., Charney D.S. (1996) Clinical and biochemical effects of catecholamine depletion on antidepressant-induced remission of depression. Arch. Gen. Psychiatry, 53: 117-128.
12. Scotto J.C., Farisse J. (1999) [Clinical expressions of depression]. Rev. Prat. 49(7): 701-6.
13. Simon G.E., VonKorff M., Piccinelli M., Fullerton C., Ormel J. (1999) An international study of the relation between somatic symptoms and depression. N Engl J Med. 341:1329-1335.
14. Stahl S.M. (1998) Psychopharmacology of Antidepressants. London, Martin Dunit.
15. Thase M.E., Howlan R.H., Friedman E.S. (1998) Treating antidepressant nonresponders with augmentation strategies: an overview. J. Clin. Psychiatry, 59(suppl. 5): 5-12.
16. Young E.A., Haskett R.F., Murphy-Weinberg V., Watson S.J., Akil H. (1991) Loss of glucocorticoid fast feed-back in depression. Arch.Gen. Psychiatry, 48:693-699.

***

Sponsori si parteneri