Tratamentul farmacologic al dependentei de heroina

Daniel VASILE*, M.D. GHEORGHE*, Radu CIUREA*, Corina TUDOR*

Rezumat
Articolul trece succint în revistã principalele optiuni de tratament ale dependentei de heroinã.

În cadrul farmacoterapiei pe termen scurt sunt prezentate detoxifierea cu ajutorul clonidinei,cu ajutorul antagonistilor, precum si tehnica de detoxifiere ultrarapidã (UROD).

Farmacoterapia pe termen lung detaliazã utilizarea metadonei, buprenorfinei si levo-alfa-acetil-metadolului (LAAM) în tratamentul dependentei de heroinã.

Cuvinte cheie:
clonidina, metadona, buprenorfin, LAAM.
Abstract
This article briefly reviews the main treatment options in heroin dependence.

Short-term pharmacotherapy includes detoxification using clonidine, detoxification using antagonists and ultra-rapid opioide detoxification (UROD) technique.

Long-term pharmacotherapy is represented by methadone, buprenorphine and levo-alpha-acetyl-methadol (LAAM).


Key words:
clonidine, methadone, buprenorphine, LAAM.

1. Farmacoterapia pe termen scurt

Scopurile terapiilor pe termen scurt în dependenta la opiacee sunt urmãtoarele:

a) salvarea vietii în cursul intoxicatiei acute, mai ales din cauza depresiei respiratorii provocate de opiacee;
b) mijloace paleative de ameliorare a sevrajului si de detoxifiere.

Naloxona rãmâne tratamentul de electie în primul caz, iar în al doilea caz au fost descrise mai multe alternative terapeutice.

1.1. Detoxifierea cu ajutorul clonidinei

Clonidina este un agonist 2 adrenergic utilizat în tratamentul hipertensiunii, care amelioreazã multe dintre simptomele sevrajului la opioide. Cercetãrile cu clonidinã au adus informatii referitoare la mecanismele neurobiologice implicate în dependenta fizicã; clonidina actioneazã pe autoreceptorii din locus coeruleus pentru a suprima hiperactivitatea adrenergicã ce apare în sindromul de sevraj la opioide.

Eficienta sa este limitatã doar la ameliorarea simptomelor vegetative cum ar fi: transpiratii, diaree, greatã, dureri gastro-intestinale, fiind relativ ineficientã în combaterea insomniei, a durerilor musculare si a apetentei pentru drog.
Detoxifierea de opioide cu ajutorul clonidinei implicã întreruperea bruscã a consumului de opioide si initierea tratamentului cu clonidinã; prin aceastã metodã pacientul acuzã un disconfort mai mare decât în situatiile în care se reduce gradat doza de opiacee, dar în acelasi timp un disconfort mai mic decât dacã s-ar întrerupe brusc consumul, dar fãrã a se administra nici un tratament.

Avantajul major al Clonidinei este acela cã aceasta nu este un narcotic si are un potential scãzut de abuz.

1.2. Detoxifierea rapidã cu ajutorul antagonistilor

Detoxifierea opioidã poate fi acceleratã prin administrarea antagonistilor opioizi (cum ar fi naloxona sau naltrexona) care îndepãrteazã agonistul opioid de pe receptor. Mecanismele precise implicate în scurtarea duratei sindromului de abstinentã sunt încã necunoscute si necesitã cercetãri în acest domeniu.

Administrarea de antagonist concomitent cu administrarea de clonidinã reprezintã un mijloc rapid de detoxifiere a pacientilor spitalizati, acestia în aproximativ 4 zile, fiind convertiti de la dependenta fizicã la tratamentul de mentinere prin doze blocante total de antagonist. Aceastã procedurã ar putea fi îmbunãtãtitã prin trecerea initialã a pacientului pe buprenorfinã (agonist partial), pentru cã sindromul de abstinentã la buprenorfinã este mai putin intens decât cel generat de un agonist total ca heroina, morfina sau metadona.

Tehnica de detoxifiere ultrarapidã de opiacee (U.R.O.D. – ultra rapid opioid detoxification) sub anestezie generalã si blocajul receptorilor opioizi cu naltrexonã a fost pusã la punct de o echipã de clinicieni vienezi condusã de A. Loimer; acesta a publicat descrierea a douã protocoale în 1989. Ulterior aceeasi echipã a mai publicat patru alte modalitãti de aplicare, referindu-se si la pacientii aflati pe tratament cu metadonã.

Prevenirea recãderilor rãmâne si dupã aceasta metoda un obiectiv major în urmãrirea acestor pacienti. Una din posibilitãtile de prevenire a recãderilor ar fi administrarea pe termen lung a unui antagonist oral al receptorilor miu, adesea naltrexonã.

Aceasta anuleazã efectele psihoactive ale opiaceelor, consolidând astfel abstinenta, în conditiile unei administrãri regulate.

Procedeele UROD asociazã beneficiile unei detoxifieri extrem de rapide (mai putin de 24 ore) cu instaurarea imediatã a unui tratament cu naltrexonã. Principiul general este urmãtorul: administrarea de doze mari de antagonist opiaceu în scopul provocãrii unei detoxifieri imediate, dar sub anestezie care va masca si va atenua simptomatologia brutalã de sevraj.

Tehnicile de anestezie descrise utilizeazã diferite hipnotice pe cale intravenoasã: barbiturice, benzodiazepine, propofol, asociate cu clonidinã. În ultimii ani, tehnicile UROD sunt utilizate într-un numãr din ce în ce mai mare de clinici, fie ele private sau publice.

Din punct de vedere practic, aceastã nouã tehnicã trebuie sã rãspundã la trei întrebãri:

  • cui se adreseazã?
  • în ce constã?
  • care sunt contraindicatiile?

Cui se adreseazã aceastã tehnicã?

Pacientilor dependenti de opiacee care urmeazã un tratament de substitutie (metadonã) si care doresc sã întrerupã consumul de metadonã (vor sã fie complet abstinenti).

În ce constã aceastã nouã tehnicã?

Tehnica UROD constã în administrarea unui antagonist opiaceu, sub anestezie generalã care dureazã sase ore. Aceastã metodã are avantajul de a limita în timp si în intensitate sindromul de sevraj. Aceastã mãsurã nu are sens dacã nu se aplicã unui pacient care este urmãrit medical pe termen lung. De aceea se recomandã sistematic pacientilor detoxifiati prin aceastã tehnicã administrarea zilnicã, pe cale oralã de naltrexonã, substantã care inhibã efectele induse de eventualul consum de opiacee. Naltrexona nu induce dependentã. Durata tratamentului cu naltrexonã trebuie sã fie de cel putin sase luni (cu controlul periodic al functiei hepatice).

Care sunt contraindicatiile tehnicii UROD?

  • toate maladiile somatice grave si evolutive (precizãm cã prezenta unei hepatite cronice nu este o contraindicatie decât dacã aceasta este evolutivã);
  • consumul concomitent, regulat de cocainã, amfetamina sau ecstasy;
  • dependentã alcoolicã.

Protocolul concret de realizare a detoxifierii ultrarapide UROD realizat în clinica de Narcologie Brugmann – Bruxelles constã în:

  • anestezie generalã mentinutã cu Propofol;
  • catapressan (clonidinã) 1,5 mg la 4 ore, adaptatã doza în functie de evaluarea hemodinamicã;
  • Naloxonã 4 mg intravenos lent între 10–20 minute;
  • Naltrexonã administratã pe sondã gastricã 3 x 50 mg;
  • durata: între 4–6 ore, apoi se va opri administrarea de Propofol;
  • trezirea va fi lentã;
  • pacientul va rãmâne în sectorul de terapie intensivã între 24–48 ore.

Efectele indezirabile post–UROD:

  • hipotensiune arterialã, bradicardie – se va adapta, eventual întrerupe administrarea dozei de Clonidinã, câteodatã fiind necesarã administrarea de atropinã;
  • greatã, vãrsãturi: se vor administra antiemetice;
  • dureri abdominale, diaree care câteodatã sunt foarte persistente;
  • tremor, disconfort general;
  • transpiratii - dispar rapid la administrarea de Clonidinã;
  • convulsii – se vor administra benzodiazepine (Diazepam, Midazolam).

2. Farmacoterapia pe termen lung

Scopul terapiei pe termen lung în dependenta la opioide este de a reduce sau elimina autoadministrarea ilicitã de opioide. Medicatia administratã realizeazã acest scop prin reducerea sau eliminarea efectelor euforizante ale opioidelor ilicite, fie prin substituirea opioidului, fie prin blocarea receptorilor opioizi.

Începând cu anii 1960 primul medicament utilizat în tratamentul pe termen lung al abuzului de opioide a fost metadona; în prezent au apãrut si alte optiuni terapeutice cum ar fi LAAM (levo-alfa-acetil-metadol), buprenorfina si naltrexona.

2.1. Metadona

Cuvântul metadonã care în urmã cu câtiva ani era cunoscut doar de câtiva specialisti, în prezent începe sã facã parte din vocabularul curent. Majoritatea stiu cã este un agent terapeutic care se prescrie toxicomanilor pentru a înlocui heroina, care este ilicitã, scumpã si periculoasã.

Literatura de specialitate evidentiazã traiectoria cel putin curioasã a agentilor terapeutici ce au fost utilizati de-a lungul timpului ca tratament de substitutie: astfel cu morfinã se tratau dependentii de opium, cu heroinã se tratau pacientii morfinomani, iar în prezent metadona este utilizatã în tratamentul heroinomanilor.

Metadona a fost sintetizatã de chimistii germani în timpul celui de-al doilea rãzboi mondial, presati fiind de cererea maximã de morfinã; produsul a fost comercializat sub numele de „Dolophine“, reunind latinescul dolor cu partea a doua a prenumelui Adolf.

Dupã prãbusirea celui de-al III-lea Reich, aliatii au avut acces la documentele privitoare la sinteza metadonei.

Astfel americanii în 1946 au reluat cercetãrile asupra efectului analgetic atât la sobolan, câine, cât si la om. În 1948 produsul a fost disponibil în S.U.A. si Canada. Robert Halliday care lucra la Narcotic Addiction Foundation of British Colombia, în 1959 a început sã foloseascã metadona în tratamentul sevrajului, iar din 1963 el a inaugurat tratamentul de mentinerea cu metadonã, înaintea lui Vincent Dole si Mary Nyswander.

Metadona se prezintã sub formã de comprimate si de sirop (de preferat aceastã formã care se preteazã mai greu la comercializare pe piata neagrã).

Timpul sãu de înjumãtãtire prelungit permite administrarea unei singure doze cotidiene.

Cel mai frecvent efect advers al sãu este transpiratia abundentã, iar supradozajul poate fi fatal prin deprimarea respiratiei. Dozajul optim la toxicomani se situeazã între 60 si 100 mg/zi, maxim 120 mg/zi, iar initierea tratamentului se va face cu doze mici: 20 sau 30 mg/zi. Criteriile de includere a toxicomanilor în tratamentul de mentinere cu metadonã au cunoscut modificãri de-a lungul timpului.

De exemplu în Franta, în 1972 în primul protocol asupra utilizãrii metadonei sunt incluse urmãtoarele criterii:

  • statutul de dependent de opiacee;
  • tentative esuate de sevraj;
  • manifestarea unei dorinte reale de a se reinsera;
  • admiterea minorilor în acest tratament este posibilã cu acordul pãrintilor.

În 1989 criteriile de indicare a tratamentului cu metadonã au devenit mai exigente: pacientul trebuie sã fie „dependent major“, adicã sã fie toxicoman de cel putin 5 ani si sã aibã încercãri esuate de dobândire a abstinentei.

În anul 1994 la criteriile din 1989 s-au mai adãugat: necesitatea de a fi voluntar si de a accepta contractul cu terapeutul, adesea prezentarea cotidianã la centru, analiza urinarã si urmãrirea medicalã regulatã.

În anul 1995 textele oficiale franceze au permis prescrierea metadonei de cãtre medicul generalist, aceasta fiind cumpãratã de pacient din farmacie.

Interactiunile medicamentoase ale metadonei nu sunt deloc de neglijat: efectele sedative sunt potentate de anxiolitice, neuroleptice, antidepresive, alcool, iar unii inhibitori enzimatici (Tagamet, Depamide, unele antibiotice) si agonisti morfinici (codeina) favorizeazã deprimarea respiratiei. Inductorii enzimatici (fenobarbitalul, carbamazepina) pot scãdea nivelul sanguin al metadonei cu riscul aparitiei sevrajului.

Consumul prelungit de metadonã determinã dependentã cu aparitia unui sindrom de sevraj sever, dar mai tardiv, în cazul întreruperii brutale a administrãrii. De aceea se recomandã reducerea treptatã a dozelor de metadonã, cu 5 mg mai putin pe zi, în scopul dobândirii abstinentei totale.

Metadona se indicã ca tratament de electie la femeile heroinomane însãrcinate (opiaceele trec bariera placentarã generând dependentã si la copil). Continuarea administrãrii de heroinã acestor femei, determinã la nou-nãscut aparitia succesivã de supradozaje si sevraje ce duc la suferinta fetalã severã. Toxicitatea fetalã si perinatalã a metadonei este mult inferioarã celei generate de heroinã. Morbiditatea infantilã este scãzutã cu ajutorul metadonei, care nu are efecte nici teratogene, nici mutagene.

Metadona prezintã tolerantã încrucisatã cu alte opiacee, ceea ce explicã faptul de ce unui heroinoman cãruia i se administreazã o dozã suficientã de acest medicament nu-i mai apar efectele euforizante în cazul autoadministrãrii de heroinã. Modalitãtile de prescriere si eliberare sunt stricte. Prescrierea initialã se va face de cãtre medicul care trateazã toxicomanul în centre specializate, pe o perioadã maximã de sapte zile.

Într-o primã etapã, tratamentul este eliberat de cinci ori pe sãptãmânã sub control strict supravegheat. Ulterior, odatã cu trecerea timpului, ritmul de prezentare la centru se va spatia, dar fãrã a depãsi sapte zile.

Controalele urinare permit evidentierea faptului dacã pacientul consumã si alte substante: heroinã, cocainã, amfetamine, LSD.

Dacã toxicomanul este stabilizat (conditii sociale favorabile, autonomie în administrarea tratamentului, posologie adaptatã), el poate fi orientat cãtre un medic de familie pentru continuarea tratamentului. Eliberarea metadonei în acest caz se va face de cãtre o farmacie aleasã de cãtre pacient, medicul generalist contactând în prealabil farmacistul pentru a primi acordul sãu; între cei doi existã o permanentã comunicare.

Eliberarea metadonei de cãtre farmacist se va face zilnic, nedepãsind în nici un caz doza pentru sapte zile.

În studiile clinice metadona determinã reducerea în functie de dozã a autoadministrãrii de opioide.

Studii controlate dublu-orb au evidentiat eficacitatea în functie de dozã a metadonei în tratamentul pacientilor ambulatori.

Doza optimã este situatã între 60–100 mg/zi oral.

În ciuda eficacitãtii sale demonstrate, metadona este contestatã totusi ca tratament al dependentei opioide, pentru cã mentine substantial dependenta fizicã; astfel unele comunitãti au restrâns sau chiar au interzis tratamentul cu metadonã.

Sindromul de abstinentã generat de sistarea administrãrii de metadonã este mai putin intens, dar cu o duratã mai lungã decât cel ce urmeazã întreruperii consumului de morfinã sau heroinã.

Totusi dozele relativ mari ce sunt necesare pentru o optimã eficientã determinã un grad mai mare de dependentã fizicã în timpul tratamentului cu metadonã, decât la dependentii care continuã sã consume droguri ilicite.
Din cauza acestor diferente sevrajul la metadonã este mai dificil decât sevrajul la heroinã.

Metadona trebuie administratã zilnic pentru cã durata de supresie de cãtre aceasta a sevrajului este de 24 ore.

În ciuda imperfectiunilor sale metadona rãmâne cea mai utilizatã substantã în tratamentul dependentei opioide, ea având o bunã acceptabilitate din partea pacientilor; în acelasi timp reduce atât consumul ilicit de droguri, cât si activitatea criminalã asociatã cu procurarea acestora.

În ultimul rând metadona influenteazã substantial morbiditatea si mortalitatea (inclusiv prin scãderea ratei infectiei cu HIV).

Alternativele farmacoterapeutice ale metadonei au început sã se dezvolte întrucât aceasta nu este universal eficientã, nu este universal disponibilã si nu întotdeauna este indicatã adecvat. Scopul dezvoltãrii acestor alternative este acela de a permite individualizarea tratamentului ca rãspuns la heterogenitatea caracteristicilor si scopurilor pacientilor si comunitãtilor.

2.2. Buprenorfina

Buprenorfina este un agonist partial opioid ce îsi exercitã actiunea asupra receptorilor (miu), de aceea are un profil morfin-like al efectelor. Administratã în dozã de 2–16 mg/zi sublingual, buprenorfina determinã diminuarea rãspunsului la injectarea de opioide. Câteva studii dublu-orb au evidentiat cã buprenorfina este similarã ca eficacitate cu metadona în conditii de ambulator.

Trãsãturile principale care o indicã în tratamentul dependentei la opioide sunt:

  • combinarea efectelor agoniste cu cele antagoniste (consecutiv acestui fapt o scãzutã capacitate de a induce abuz);
  • sevrajul blând ce apare la întreruperea administrãrii;
  • profilul bun de sigurantã în administrare, spre deosebire de toti agonistii totali opioizi.

Fiind un agonist partial buprenorfina poate actiona fie ca agonist, fie ca antagonist în functie de circumstante. Astfel, la subiectii nondependenti buprenorfina actioneazã ca un agonist opioid; la subiectii cu o dependentã moderatã nu manifestã nici efecte agoniste, nici antagoniste. La subiectii cu dependentã severã actioneazã ca un antagonist, putând precipita un sindrom de sevraj.

De aceea sunt necesare studii viitoare pentru a se clarifica care din pacientii dependenti de opioide pot fi tratati cu buprenorfinã fãrã a precipita un sindrom de sevraj.

Întreruperea tratamentului cronic genereazã un sindrom de sevraj minim spre moderat, care debutezã la 5–13 zile dupã ultima dozã de buprenorfinã.
Buprenorfina are un profil favorabil al sigurantei în administrare, ca o consecintã a faptului cã este un agonist partial; o dozã de 32 mg sublingual (de 100 de ori mai mare decât doza analgezicã) a fost toleratã de subiectii nondependenti fãrã efecte adverse în afarã de o sedare prelungitã.

Buprenorfina are si câteva dezavantaje: slaba disponibilitate pe cale oralã, în jur de 15 (de aceea se administreazã sublingual, pe aceastã cale având o biodisponibilitate de 50) si capacitatea semnificativã de a induce abuz si dependentã.

1.2.3. LAAM

În iulie 1993 levo-alfa-acetil-metadolul a fost aprobat pe piata SUA ca tratament de întretinere în dependenta opioidã. LAAM este un agonist miu-opioid înrudit structural cu metadona; el produce efecte miu-opioide tipice incluzând analgezia, depresia respiratorie, mioza, scãderea motilitãtii gastro-intestinale, euforie si la subiectii dependenti de opioide ameliorarea sindromului de abstinentã.

Acest compus genereazã la rândul sãu un sindrom de abstinentã similar ca intensitate si duratã cu cel determinat de metadonã, constând în rinoree, lãcrimare, midriazã, neliniste si dureri musculare.

Eficienta sa terapeuticã se bazeazã pe fenomenul de tolerantã încrucisatã, fiind utilizat ca medicatie de substitutie.

Calitãtile acestui compus care l-au impus ca o alternativã valabilã în tratamentul dependentei opioide sunt: o bunã disponibilitate în administrare oralã, debut lent si o lungã duratã de actiune si o capacitate redusã de a determina abuz în administrare parenteralã.

Din punct de vedere farmaceutic LAAM-ul este un compus complex, el este metabolizat în doi compusi activi: nor-LAAM si dinor-LAAM, ambii fiind mai potenti si cu o semiviatã mai îndelungatã decât LAAM-ul însusi. Dupã administrare oralã efectele opioide ale acestuia apar la aproximativ 90 minute si au un maxim la 4 ore dupã aceasta; dimpotrivã dupã administrarea parenteralã debutul efectelor opioide este mai tardiv la 4–6 ore, acestea crescând în intensitate la 12–16 ore. Aceastã diferentã de timp în functie de calea de administrare este explicatã prin activarea LAAM-ului si acumularea acestor metaboliti activi dupã administrarea oralã.

Pe parcursul administrãrii cronice are loc o acumulare gradualã, fiind necesare 2–3 sãptãmâni pentru o stabilizare a concentratiei plasmatice. O consecintã pozitivã a faptului cã LAAM-ul actioneazã lent si se acumuleazã gradat o reprezintã capacitatea redusã de a induce abuz, în special pe cale parenteralã.

O altã consecintã mai putin beneficã este reprezentatã de faptul cã actiunea terapeuticã a LAAM-ului este întârziatã, acest lucru putând determina pacientii sã consume ilicit heroinã în aceastã perioadã. De aceea pacientii trebuie informati despre aceastã latentã terapeuticã si avizati sã nu consume ilicit droguri în acest interval, pentru cã acestea actioneazã aditiv cu LAAM si pot produce supradozaj.

LAAM amelioreazã simptomele sindromului de sevraj la opioide si previne efectele injectãrii opiaceelor un interval de 72 de ore, spre deosebire de metadonã ce realizeazã acest fapt pe un interval de 24 de ore. De aceea durata lungã de actiune a LAAM reprezintã un beneficiu mai mare în comparatie cu metadona.

LAAM este administrat de 3 ori pe sãptãmânã de exemplu luni, miercuri si vineri, doza de vineri fiind crescutã cu 30–40 pentru a compensa perioada de timp mai lungã ce trebuie acoperitã.

Administrarea zilnicã a LAAM trebuie evitatã din cauza riscului toxic, chiar fatal al acumulãrii de metaboliti activi.

Durata lungã de actiune a LAAM, regimul dozelor 3 pe sãptãmânã si reducerea vizitelor la psihiatru convin atât pacientului, cât si clinicianului, fãcând tratamentul mai comod si mai acceptabil de cãtre pacient; din cauza interdictiei de a se administra aceastã medicatie la domiciliu se eliminã problema recomercializãrii acestui compus si a supradozãrii, probleme care sunt întâlnite în administrarea metadonei.

Dozele de mentinere de LAAM pot fi 70/70/110 mg sau 100/100/140 mg; aceste doze de mentinere trebuie atinse dupã 2–4 sãptãmâni de crestere gradatã. Nu au fost raportate probleme speciale în tratamentul femeilor sau în tratamentul cu dependentã concomitentã de cocainã.

Bibliografie
1. Amass, L., Bikel, W.K., Higgins, S.T., Bagder, G.J. (1994). Alternative-day dosing during buprenorphine treatment of opioid dependence. Life Sci, 54(17):1215-28.
2. American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorders, DSM IV. APA, 4th Ed.
3. Angel, P., Pages-Berthier, J. (1997). Modalites, contexte et strategie de sevrage des pharmacodependences. În: Venisse, J.L., Bailly, D. Addictions: quels soins?, Masson, Paris, p. 63-73
4. Anglin, M.D., Miller, M.L., Mantius, K., Grella, C.E. (1993). Enhance methadone maintenance treatment: Limiting the spread of HIV among hig Los Angeles narcotics addicts. In: J.A.Inciardi, F.M.Tims, & B.W.Flet (Eds). Innovative approaches in the treatment of drug abuse: Program main and strategies (pp.3-19). Westport, CT: Greenwood Press.
5. Azolosa. J.L., Stitzer, M.L., Greenwald, M.K. (1994). Opioid psysical dependence development: effects of single versus repeated morphine pretreatments and of subjects’ opioid exposure history“, Psychopharmacology (Berl), 114(1):71-80.
6. Bertschy, G. (1995). Methadone maintenance treatment: an update“, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 245(2):114-24.
7. Brewer, C., Rezae, H., Bailey, C. (1989). Opioid withdrawal and naltrexone induction in 48-72 hours with minimal drop-out, using a modification of the naltrexone-clonidine technique. Br.J. Psychiatry 1988 Sep; 153:340-3. Comment in Br.J. Psychiatry 1989 Apr; 154:571-2.
8. Culpepper-Morgan, J.A., Kreek, M.J. (1997). Hypothalamic-pituitary-adrenal axis hypersensitivity to naloxone in opioid dependence: a case of naloxone-induced withdrawal, metabolism, 46(2):130-4.
9. Deglon, J.J. (1994). Dans le cadre de la prise en charge therapeutique des toxicomanes, les pratiques de substitutions sont elles indiquees comme maintenance? Ann. Med. Interne, 145, suppl.3, 92-94.
10. Dole,V.P. (1992). Hazard of process regulations. The example of methadone maintenance. JAMA, 267(16):2234-5.
11. Eissenberg, T., Bigelow, G.E., Strain, E.C., Walsh, S.L., Brooner, R.K., Stitzer, M.L., Johnson, R.E. (1997). Dose-related efficacy of levomethadyl acetate for treatment of opoid dependence. A randomized clinical trial. JAMA, 277(24):1945-51.
12. Gearing, F.R. (1972). Deaths before, during, and after methadone maintenance treatment in New York City. În: Proceedings of the 4th National Conference on Methadone Treatement. New York, National Association for Prevention of Addiction to Narcotics, p.493-4.
13. Jaffe, J.H. (1990). Opioid analgezics and antagonists: The pharmacological basis of therapeutics, N.Y. Pergamon 485-521.
14. Kosten, T.A. (1994). Clonidine attenuates conditioned aversion produced by naloxone-precipitated opiate withdrawal. Eur.J. Pharmacol. Mar 11;254(1-2): 59-63.
15. Kosten, T.R., McCance, E. (1996). A review of pharmacotherapies for substance abuse. Am.J. Addict. Winter; 5(1):58-65.

***

Sponsori si parteneri